劉廣濤

（上海東富龍科技股份有限公司，上海201109）

0 引言

無菌原料藥的最終表現(xiàn)形式是無菌制劑，因此，無菌原料藥的整個生產(chǎn)過程要等同于制劑產(chǎn)品。凍干制劑的生產(chǎn)自動化程度較高，又是裝在西林瓶內(nèi)，交叉污染風(fēng)險相對較低，然而，無菌原料藥的主要盛放容器是大敞口的托盤，并且自動化程度較低，交叉污染風(fēng)險相對較高。因此，如何控制無菌原料藥的交叉污染風(fēng)險顯得尤為重要。

無菌凍干原料藥生產(chǎn)中的風(fēng)險控制一直是所有無菌原料藥生產(chǎn)人員關(guān)注的焦點，如何通過類似無菌凍干制劑自動進(jìn)出料的形式來解決無菌凍干原料藥生產(chǎn)過程中的問題也是大家一直探討的重點，但無菌凍干原料藥與無菌凍干制劑的生產(chǎn)方式不同，直接反映在具體使用的生產(chǎn)設(shè)備上有很大的差別，因此如何真正做到無菌凍干原料藥的全自動化顯得尤為重要。

1 進(jìn)出料生產(chǎn)風(fēng)險分析

無菌凍干原料藥的主要凍干方式有不銹鋼托盤凍干或（不銹鋼框+無菌膜）組合式凍干，不管是不銹鋼托盤凍干或（不銹鋼框+無菌膜）組合式凍干，生產(chǎn)工藝基本一致。下面以不銹鋼托盤凍干為例進(jìn)行描述。

除菌過濾后的藥液只能是在開放式的A級下加料或在隔離系統(tǒng)內(nèi)加料，但這些都不能很好地解決無菌生產(chǎn)的風(fēng)險問題。

1.1 進(jìn)料風(fēng)險分析

進(jìn)料風(fēng)險主要體現(xiàn)在：（1）除菌后藥液敞口加料的過程；（2）不銹鋼托盤滅菌后轉(zhuǎn)移的過程；（3）不銹鋼托盤進(jìn)入凍干機(jī)板層的過程。

無菌凍干原料的進(jìn)料工藝流程如圖1所示。從進(jìn)料工藝流程來看，托盤滅菌后的無菌轉(zhuǎn)移過程、托盤加料過程以及托盤加完料后進(jìn)入凍干機(jī)的過程都是由人工操作完成的。另外，不銹鋼托盤數(shù)量很多，托盤進(jìn)入凍干機(jī)的過程中還會出現(xiàn)托盤和凍干機(jī)板層之間的摩擦，會產(chǎn)生內(nèi)源性污染的風(fēng)險。同時，這個過程中所處的環(huán)境為B+A的環(huán)境，因此流程的交叉污染風(fēng)險非常大。

圖1 無菌凍干原料進(jìn)料工藝流程

1.2 出料風(fēng)險分析

出料風(fēng)險主要體現(xiàn)在：（1）不銹鋼托盤出凍干機(jī)的過程；（2）不銹鋼托盤內(nèi)物料出料的過程；（3）不銹鋼托盤從B級區(qū)轉(zhuǎn)移到C級或D級區(qū)的過程。

無菌凍干原料的出料工藝流程如圖2所示。從出料工藝流程來看，托盤從凍干機(jī)出料過程、托盤內(nèi)的物料轉(zhuǎn)移以及空托盤的轉(zhuǎn)移過程都是由人工操作完成的。另外，不銹鋼托盤數(shù)量很多，托盤出凍干機(jī)過程中也會出現(xiàn)托盤和凍干機(jī)板層之間的摩擦，會產(chǎn)生內(nèi)源性污染的風(fēng)險。同樣，這個過程中所處的環(huán)境為B+A的環(huán)境，因此流程的交叉污染風(fēng)險非常大。

圖2 無菌凍干原料出料工藝流程

2 無菌凍干原料藥控制風(fēng)險的對策

2.1 不銹鋼托盤凍干方式的局限性

針對原來使用托盤或不銹鋼框的凍干方法，對其進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，此凍干方法有非常明顯的缺陷：（1）不銹鋼托盤數(shù)量多，無菌轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)困難；（2）不銹鋼托盤僅僅是輔助的容器，增加耗能；（3）不銹鋼托盤容易變形，不利于能量傳遞，增加了凍干時間；（4）不銹鋼托盤進(jìn)出料的過程會與板層產(chǎn)生摩擦，會有不銹鋼粒子產(chǎn)生，影響藥品的可見異物指標(biāo)。

從以上分析中可以看出，其中最大的風(fēng)險是不銹鋼托盤。如果無菌凍干原料藥的生產(chǎn)過程中能夠取消藥液盛放在不銹鋼托盤內(nèi)的中間環(huán)節(jié)，直接把無菌的藥液加在凍干機(jī)內(nèi)的板層上，凍干后直接從凍干機(jī)內(nèi)板層上把物料轉(zhuǎn)移出來，那么整個無菌生產(chǎn)過程的風(fēng)險將大大降低。

設(shè)想如果無托盤凍干方式的進(jìn)出料工藝能夠采用全自動化甚至全密閉化操作，那么對無菌凍干生產(chǎn)風(fēng)險的控制將是一個理念上的提升。

2.2 取代不銹鋼托盤的可行性

根據(jù)上述假設(shè)，怎么來取消凍干托盤？怎樣來實現(xiàn)無托盤凍干？是否具有可行性？這需要解決好以下3個問題：（1）如何把液體物料直接加到板層上，并且能夠在板層上進(jìn)行凍干；（2）如何把板層上凍干好的無菌藥粉轉(zhuǎn)移出來；（3）如何完成在線清洗/滅菌。

如果能很好地解決上述的3個問題，那么取消凍干托盤就有了可行性。

第1個問題，如何能夠把液體物料直接加到板層上。首先，原來板層的功能不能改變，板層需要對藥液物料進(jìn)行冷凍和加熱，那么，只需要在原來的板層表面的四周增加檔邊，做成類似一個大凍干托盤即可。無托盤凍干方式的板層如圖3所示。

圖3 無托盤凍干方式板層示意圖

第2個問題，如何把凍干后的無菌粉體從板層上面轉(zhuǎn)移出來，也就是如何出料。這個問題很簡單，通過真空吸料的方式用一個吸料槍連接真空系統(tǒng)，直接從板層上面進(jìn)行密閉式出料。無托盤凍干方式出料如圖4所示。

圖4 無托盤凍干方式出料示意圖

第3個問題，如何在凍干結(jié)束真空出料后完成凍干機(jī)的在線清洗和滅菌。要想實現(xiàn)無托盤凍干方式的凍干機(jī)在線清洗/滅菌的功能不難，問題是如何來保證板層上面不積聚清洗水以及冷凝水。針對這個問題，需要無托盤凍干方式的板層組件能夠翻轉(zhuǎn)，如果板層四周都是直角，需要把板層翻轉(zhuǎn)90°，這樣實現(xiàn)起來會有很大的難度，不僅需要很大的翻轉(zhuǎn)空間，而且提升裝置也無法設(shè)計。如果把板層前口的直邊檔邊更換為有一定的傾斜角度，這個問題也就迎刃而解了。板層左右檔邊以及后面檔邊做成直邊，與板層上表面呈90°夾角，但前口檔邊與板層上表面呈傾斜夾角，這樣既能夠?qū)崿F(xiàn)加液料和真空吸料的功能，又能保證板層翻轉(zhuǎn)一定角度后，板層內(nèi)無殘留清洗水以及冷凝水。無托盤凍干方式的最終板層如圖5所示。

圖5 無托盤凍干方式最終板層示意圖

通過以上分析可以看出，不銹鋼托盤完全能夠被取代，這樣無菌凍干原料藥的專用凍干設(shè)備以及自動進(jìn)出料系統(tǒng)也就應(yīng)運(yùn)而生了。

2.3 無托盤凍干方式的自動進(jìn)出料

由于取消了凍干托盤，無托盤凍干方式首先就取消了不銹鋼托盤的清洗、滅菌以及轉(zhuǎn)移過程，直接把無菌料液加載到了板層上面，那么能否不打開凍干機(jī)大門就能完成密閉式的加料以及自動真空出料呢？

可以通過以下幾個方面來實現(xiàn)：（1）密閉自動加料。可以通過從配液罐經(jīng)過無菌過濾后，經(jīng)過管路連接到凍干機(jī)內(nèi)，對板層進(jìn)行加料，加料的過程中需要增加計量模塊。同時，整個加料系統(tǒng)的在線清洗/滅菌可以和凍干機(jī)或者與配液系統(tǒng)一起來完成。（2）自動化真空出料。可以把凍干機(jī)設(shè)計成自動開門形式，這是實現(xiàn)自動化的前提，然后設(shè)計一個機(jī)械人通過PLC邏輯控制來操作吸料槍，以此完成自動真空出料的過程。同時，整個出料系統(tǒng)的清洗/滅菌只需要考慮與物料接觸的管路即可。（3）成本考慮。為了節(jié)約生產(chǎn)投資成本，應(yīng)該使真空出料系統(tǒng)能實現(xiàn)一對多的關(guān)系，即一套自動出料系統(tǒng)可以同時對應(yīng)同一個凍干車間的多臺凍干機(jī)。

無菌凍干原料出料工藝流程如圖6所示。

3 結(jié)語

圖6 無菌凍干原料出料工藝流程

本文在詳細(xì)分析了無菌凍干原料藥進(jìn)出料的風(fēng)險后，提出了用無托盤凍干方式來代替原來托盤凍干方式的理念。與原來的托盤凍干方式相比，在取消了不銹鋼托盤的情況下，無托盤凍干實現(xiàn)了無菌料液的密閉加料過程，實現(xiàn)了全自動真空出料過程，同時在同等條件下節(jié)約了30%的凍干時間，節(jié)約了能源，保證了藥品無菌生產(chǎn)的質(zhì)量，有效控制了無菌凍干原料藥交叉污染的風(fēng)險，為無菌凍干原料藥進(jìn)出料系統(tǒng)提出了新的解決方法。