許啟伍

（銅陵市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 銅陵 244000）

目前進展性腦卒中的定義仍有爭議，現(xiàn)國際普遍采用歐洲進展性卒中研究組（European Progressing Stroke Group，EPSS）的標準。阿司匹林用于急性腦梗死（ACI）的療效已被證實。2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》推薦對于不符合溶栓且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林治療［1］。但在臨床工作中，經(jīng)常遇到ACI患者在正規(guī)使用阿司匹林治療后，病情仍逐漸加重，常造成嚴重而持久的神經(jīng)功能損害，嚴重地影響預(yù)后，故進展性腦梗死的治療在臨床上仍是一大挑戰(zhàn)性的任務(wù)。因此尋找有效的治療方法尤為重要。本研究對使用阿司匹林后病情仍加重的急性進展性腦梗死（APCI）患者加用氯吡格雷治療，取得一定療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2008年1月至2013年 6月在銅陵市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的75例APCI患者，男50例，女25 例，年齡 58～86 歲，平均（66.5±10.5）歲。 75 例患者按隨機數(shù)字表法分為2組，治療組 36例，對照組39例。2組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 2組患者的基線資料比較

入選標準:1）所有患者均符合2005年《中國腦血管病防治指南》［2］的診斷要點。2）所有患者均在確診后（發(fā)病24 h內(nèi)）立即口服阿司匹林300 mg，但仍出現(xiàn)腦梗死病情進展。3）APCI的診斷采用EPSS定義法［3］:即采用 SSS評分系統(tǒng)，在發(fā)病最初3 d內(nèi)任何 2次連續(xù)評估，上運動、下肢運動、眼球運動、意識水平 4項中有任何1項 ＞2分的加重和 （或）語言功能項中有＞3分的加重。4）病情加重時，所有患者均復(fù)查頭顱CT以排除腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化引起的病情加重。5）血小板計數(shù)、凝血酶時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間均正常。6）患者及家屬知情同意。

排除標準:1）因發(fā)熱、感染、血壓過低、電解質(zhì)紊亂、深靜脈血栓形成等原因引起病情加重者。2）合并嚴重心、肺、肝腎功能障礙者。3）有出血或出血傾向者。4）有明顯腦水腫者。5）新近手術(shù)者。6）嚴重的高血壓病者:收縮壓＞185 mmHg和（或）舒張壓＞110 mmHg。7）患者有心腦血管疾病史，本次卒中前已服用阿司匹林、氯吡格雷和（或）華法令者。

1.2 研究方法

2組患者均自確診腦梗死時（發(fā)病24 h內(nèi)）予以口服阿司匹林，但仍出現(xiàn)腦梗死病情進展。在發(fā)現(xiàn)病情加重時，治療組在阿司匹林（意大利Bayer HealthCareManufacturingS.r.l公司生產(chǎn)，批號:bta6k95、bj0832f）基礎(chǔ)上加用氯吡格雷（法國Sanofi Winthrop Industrie 公司生產(chǎn)，批號:1947、0911158、La68）口服治療（首劑 150 mg·d－1，次日起 75 mg·d－1，共用 6 d）；對照組繼予阿司匹林300 mg·d－1治療。2組患者均使用依達拉奉、腦細胞保護及活血化瘀類中藥等治療。所有患者均口服阿托伐他汀40 mg·d－1。同時對2組患者的合并癥和并發(fā)癥給予相應(yīng)處理。

自病情加重時起每6 h進行1次SSS評分，直至患者病情達高峰，此時的SSS分值定義為病情達高峰時的SSS評分，這一過程所持續(xù)的時間定義為病情進展持續(xù)時間。 此外，在入院初及發(fā)病后2周對每例患者進行SSS評分。治療過程中密切觀察有無出血事件。

1.3 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的病情進展情況

治療組的病情加重程度較對照組顯著減輕，病情進展持續(xù)時間亦較對照組顯著縮短。病情進展達高峰時，治療組的 SSS評分高于對照組，發(fā)病后 2周治療組的SSS分值也高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 見表 2。

表2 2組患者的病情進展情況比較

表2 2組患者的病情進展情況比較

組別 n 病情進展持續(xù)時間t/h 入院時SSS評分/分 病情達高峰時的SSS評分/分 發(fā)病后2周的SSS評分/分治療組 36 46.2±16.5 27.5 ±3.3 24.0±4.8 25.6±4.5對照組 39 77.5±24.4 29.6 ±1.3 20.3±5.6 22.2±5.1 tP 6.26 1.78 3.03 3.13＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01

2.2 不良反應(yīng)

治療組中有1例78歲女性患者在使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療后第 4天（當時該患者病情已停止進展）出現(xiàn)雙下肢皮膚少量瘀點，立即復(fù)查血常規(guī)、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間及肝腎功能，均未見異常，予以停用氯吡格雷并繼續(xù)阿司匹林治療，出院時患者的皮膚瘀點消退，神經(jīng)系統(tǒng)病情平穩(wěn)。除此例外，治療組余35例均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。治療組18例患者在使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療后，復(fù)查血常規(guī)、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間及肝腎功能，均未見異常。在聯(lián)合治療后的第 6—8天，治療組31例患者行頭顱MRI檢查、6例行頭部CT復(fù)查，均未見顱內(nèi)出血。

3 討論

進展性腦梗死臨床常見，目前對于APCI的發(fā)病機制尚無定論，認為APCI為多種原因、多種病理機制所產(chǎn)生的一種臨床表現(xiàn)。腦梗死后早期（＜72 h）神經(jīng)功能損害的加重是由于梗死本身機制的作用，引起缺血半暗帶進一步損傷的結(jié)果；而晚期病情進展則多由全身因素所致，如發(fā)熱、感染、深靜脈血栓形成等［4-5］。本研究所收集的病例均在發(fā)病后72 h內(nèi)出現(xiàn)病情加重，且基本排除了由全身因素引起的病情加重之可能，故腦梗死進展的病因考慮多為腦血管病變本身所致。然而，由于對相關(guān)進展病因（如顱內(nèi)動脈狹窄、不穩(wěn)定斑塊）的研究資料的缺乏，尚不能確定本組患者卒中進展的具體病因，為本研究缺陷。

對于APCI的治療，各國的卒中指南均未給出明確的治療方案。有文獻［6-7］報道對伴有頸內(nèi)動脈狹窄的APCI患者可急診行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)，但手術(shù)風險大，術(shù)后死亡率高。根據(jù)2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦，目前只有溶栓治療、抗血小板治療對腦梗死有肯定的療效［1］。APCI受時間窗限制不能行溶栓治療，故采用抗血小板聚集治療是切實可行的方法。本研究所有患者均在發(fā)病后24 h內(nèi)口服阿司匹林治療，但仍出現(xiàn)病情加重。其中治療組在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的病情進展時間較對照組顯著縮短，病情加重程度也較對照組輕，提示聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷這兩種抗血小板藥物可治療APCI。一個近期的多中心臨床研究［8］發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，雙重抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，共用7 d）能顯著減少急性缺血性卒中患者顱內(nèi)動脈中的微栓子信號，從而阻止近期復(fù)發(fā)。

腦梗死早期病情進展的原因是由于梗死本身機制的作用，導(dǎo)致腦血栓擴大，血小板活化是腦梗死發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)之一。國內(nèi)外研究［9-10］表明，在腦梗死急性期血小板高度活化，使用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）能降低血小板活化程度?？寡“逅幬锬壳笆褂米疃嗟氖前⑺酒チ郑懿豢赡娴匾种蒲“瀛h(huán)氧化酶，阻斷血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷則主要通過選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，進而阻斷ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，最終抑制血小板聚集。與阿司匹林相比，氯吡格雷對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用更明顯。因此從機制上分析，兩藥合用可以彌補單用阿司匹林的不足，在腦梗死急性期加強抗血小板作用，支持本研究結(jié)果。

綜上所述，對于正規(guī)使用阿司匹林治療后仍有病情進展的ACI患者，可在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療能在一定程度上阻斷腦梗死的進展，防止病情進一步加重。但本研究也存在一定程度的局限性如樣本量少、對病情的復(fù)發(fā)無追蹤及急性缺血性腦梗死未經(jīng)病因和發(fā)病機制的分型等。

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