王智鈞　譚素云　肖圣華　劉永宏　韓全國　盧釗楷

【摘要】 目的：研究右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后痛覺過敏的效果。方法：選取60例擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)的女性患者，ASAI或Ⅱ級，按隨機(jī)數(shù)字表法分為瑞芬太尼組（R組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定組（RD組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定+納洛酮微泵注入組（RD+N組），每組各20例。三組患者均應(yīng)用瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）復(fù)合丙泊酚4～12 mg/（kg·h）微泵注入。根據(jù)手術(shù)需要和血流動力學(xué)調(diào)整注入速度。RD組：全麻插管后靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改為0.4 μg/（kg·h）。RD+N組，在RD組基礎(chǔ)上，聯(lián)合納洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手術(shù)結(jié)束。R組靜脈泵入等量生理鹽水。記錄手術(shù)時間、拔管時間，拔管即刻進(jìn)行OAA/S評分，術(shù)后15、30 min、l、2、4、12 h VAS評分。結(jié)果：RD+N組各時段VAS評分均明顯減少，拔管時間更早，OAA/S評分更低，并發(fā)癥更少，與其他兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮能有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏，并可縮短復(fù)蘇時間，獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，兩者合用可并可減少惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 右美托咪定； 超低劑量納洛酮； 瑞芬太尼； 痛覺過敏

瑞芬太尼是μ阿片受體激動藥，是一種起效快、持續(xù)輸注無蓄積、恢復(fù)迅速，代謝不依賴肝腎、安全性高的新一代短效阿片類藥物，使常規(guī)手術(shù)的麻醉更容易管理，常與丙泊酚復(fù)合麻醉，使術(shù)中循環(huán)更穩(wěn)定，臨床麻醉的安全性得到提高，并發(fā)癥少[1-2]。但在大劑量或長時間應(yīng)用后易誘發(fā)痛覺過敏[3-4]，因疼痛恢復(fù)早而致蘇醒期躁動，其誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的作用遠(yuǎn)較其他阿片類藥物強(qiáng)[5-6]。瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏是一個多因子、多通道共同作用的結(jié)果，其機(jī)制錯綜復(fù)雜。研究者在不同層面對RIH機(jī)制進(jìn)行了研究，包括從阿片耐受、受體學(xué)說和趨化因子等方面。如何預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏成為迫切解決的問題。右美托咪定是一種高效和高選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，它除了具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動的作用外，還具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。納洛酮是一種純μ受體拮抗劑，超低劑量納洛酮可減輕阿片類藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其耐受和依賴[7]。本研究擬評價右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后痛覺過敏的效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年7月本院耳鼻喉科收治的擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)的女性患者60例，ASAI或Ⅱ級，年齡16～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：無酗酒或藥物成癮史，無精神疾病史，肝腎肺功能未見異常，無使用藥品不良反應(yīng)病史，術(shù)前48 h未使用鎮(zhèn)痛藥。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為瑞芬太尼組（R組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定組（RD組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定+納洛酮微泵注入組（RD+N組），每組各20例，各組年齡16～65歲，平均35歲，其中RD+N組平均（35±12）歲，RD組平均（33±12）歲，R組平均（34±13）歲。各組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者術(shù)前采用術(shù)前用藥魯米那0.1 g

和阿托品0.5 mg肌注，患者入室后常規(guī)監(jiān)測HR、SPO2、BP、 PETCO2、BIS。麻醉誘導(dǎo)：三組均采用芬太尼0.004 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg靜注。麻醉維持：三組患者均應(yīng)用丙泊酚4～12 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.3μg/（kg·min）微泵注入，根據(jù)手術(shù)刺激程度和血流動力學(xué)調(diào)整注入速度。術(shù)中維持血壓比入室基礎(chǔ)血壓稍低，但不低于基礎(chǔ)血壓的20%；BIS維持在40～50，PETCO2 38～42 mm Hg。RD組：全麻插管后靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg，

15 min后改為0.4 μg/（kg·h）。RD+N組：在RD組基礎(chǔ)上聯(lián)合超低劑量納洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手術(shù)結(jié)束。R組：給予輸注等量生理鹽水。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄手術(shù)時間、拔管時間、喚醒時間；（2）拔管后即刻進(jìn)行OAA/S評分，1級完全清醒，對正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)正常；2級對正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)遲鈍；3級對正常呼名無應(yīng)答反應(yīng)，對反復(fù)大聲呼名有應(yīng)答反應(yīng)；4級對反復(fù)大聲呼名無應(yīng)答反應(yīng)，對輕拍身體有應(yīng)答反應(yīng)；5級對輕拍身體無反應(yīng)，對傷害性刺激有反應(yīng)。拔管指征：當(dāng)患者清醒，根據(jù)指令睜眼，抬頭5 s，PETCO2維持在35～42 mm Hg，SpO2>95%，可予拔除氣管插管。（3）觀察術(shù)后15、30 min，1、2、4、12 h VAS評分，0分無疼痛，10分疼痛難以忍受。（4）觀察術(shù)后惡心、嘔吐、惡夢、頭暈等并發(fā)癥的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組手術(shù)時間、拔管時間及喚醒時間的比較 三組手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。RD+N組拔管時間、喚醒時間均縮短，與其他兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 三組手術(shù)時間、拔管時間、喚醒時間的比較（x±s）

組別 手術(shù)時間（h） 拔管時間（min） 喚醒時間（min）

RD+N組（n=20） 1.5±0.6 5.5±2.5 2.5±1.2

RD組（n=20） 1.5±0.7 7.2±2.2 4.2±0.8

R組（n=20） 1.6±0.4 9.6±3.2 5.8±1.5

P值 >0.05 <0.05 <0.05endprint

2.2 三組不同時段VAS評分的比較 RD+N組VAS評分均低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組拔管即刻OAA/S分級的比較 RD+N組1級+2級的總例數(shù)明顯高于其余兩組，術(shù)后喚醒更好（P<0.05），見表3。

2.4 三組并發(fā)癥的比較 RD+N組惡心、嘔吐、頭暈、惡夢等并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)為3例，RD組、R組分別為6例、9例。RD+N組并發(fā)癥發(fā)生率更低，與其他兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表3 三組拔管后OAA/S分級比較 例

組別 1級 2級 總計

RD+N組（n=20） 16 3 19

RD組（n=20） 11 2 13*

R組（n=20） 6 3 9*

*與RD+N組比較，P<0.05

3 討論

瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏（Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH）的發(fā)生機(jī)制是多通路、多因子共同作用的結(jié)果。針對其機(jī)制，多途徑、多靶點(diǎn)聯(lián)合治療應(yīng)可以作為選擇預(yù)防、治療RIH的一種方法。Dirks等[8]研究認(rèn)為，阿片類藥物促使中樞敏化而致痛覺過敏，主要與脊髓背角神經(jīng)元敏化，從而上調(diào)環(huán)磷腺苷（cAMP）通路激活大量NMDA受體，致大量具細(xì)胞毒作用物質(zhì)如一氧化氮產(chǎn)生，進(jìn)而通過正反饋提高神經(jīng)元興奮性有關(guān)。瑞芬太尼的效應(yīng)敏感半衰期僅3～5 min，終末半衰期為10～20 min，它的快速代謝使得在停止輸注瑞芬太尼后鎮(zhèn)痛作用消退很快，容易產(chǎn)生急性耐受和痛覺過敏[9]。其次，阿片受體為G蛋白耦聯(lián)受體，持續(xù)大劑量靜注瑞芬太尼可能通過促使Gi蛋白向Gs蛋白轉(zhuǎn)化，增加Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)遞質(zhì)釋放，引起痛覺過敏[10-11]。而且阿片受體可以使中樞內(nèi)源性神經(jīng)肽增多，如強(qiáng)啡肽、cck、p物質(zhì)。在臨床上患者的主觀感覺就表現(xiàn)為手術(shù)后傷口更加劇烈的疼痛，甚至輕度的觸摸都可能引起劇烈疼痛感覺。痛覺過敏發(fā)生的時間主要在手術(shù)后24 h之內(nèi)，且在手術(shù)后2 h內(nèi)尤為明顯[12]。瑞芬太尼的使用導(dǎo)致了痛覺過敏的現(xiàn)象的發(fā)生，此種表現(xiàn)瑞芬太尼在手術(shù)時的鎮(zhèn)痛作用相反，因而增加了患者的痛苦并引起患者術(shù)后的煩躁不安。所以，針對瑞芬太尼使用后產(chǎn)生的痛覺過敏的不良反應(yīng)，本項(xiàng)目研究了右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對減輕瑞芬太尼引起的痛覺過敏的臨床效果。

右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，右美托咪定除能提供良好的鎮(zhèn)靜外，還有鎮(zhèn)痛作用，可顯著抑制傷害性刺激誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。Faber等發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有濃度依賴的抑制NMDA受體介導(dǎo)的低強(qiáng)度的突觸后電位和高強(qiáng)度的突觸后電位的作用，從而抑制了初級傳入纖維介導(dǎo)的突觸傳遞，通過這一機(jī)制產(chǎn)生了抗傷害性刺激的作用。另有研究指出，右美托咪定預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，是通過抑制了瑞芬太尼引起的NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位實(shí)現(xiàn)的[13]。而且右美托咪定對瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏具有封頂效應(yīng)[14]。研究表明，右美托咪啶靜脈輸注的常規(guī)劑量為0.2～0.7 μg/（kg·h），因此本研究選擇劑量0.4 μg/（kg·h），手術(shù)結(jié)束時右美托咪啶鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用已達(dá)到峰效應(yīng)，本研究結(jié)果顯示患者術(shù)后疼痛有明顯改善[15]。

右美托咪定通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α2受體最密集的區(qū)域腦干的藍(lán)斑，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，同時抑制P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過此機(jī)制，右美托咪定與納洛酮抑制瑞芬太尼的痛覺過敏反應(yīng)機(jī)制有協(xié)同作用。應(yīng)用超低劑量的納洛酮，可阻斷阿片類藥物與Gs耦聯(lián)的阿片受體的結(jié)合，從而完全抑制激動型作用，因此超低劑量的納洛酮可以在不影響阿片類藥物與抑制型C蛋白耦聯(lián)的阿片受體結(jié)合的同時，抑制激動型G蛋白耦聯(lián)的阿片受體活化所產(chǎn)生的阿片類藥物依賴、耐受以及痛覺敏化，從而使術(shù)中輸注超低劑量0.1 μg/（kg·h）納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發(fā)的患者術(shù)后痛覺過敏[16-17]。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮能有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏，并可縮短復(fù)蘇時間，獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，兩者合用可并可減少惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥發(fā)生。

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（收稿日期：2014-07-02） （本文編輯：蔡元元）endprint

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（收稿日期：2014-07-02） （本文編輯：蔡元元）endprint