顧璟蓉++朱宗華

[摘要] 他汀類藥物在預(yù)防治療腦卒中所展現(xiàn)出的良好療效和潛力已得到了臨床的普遍認(rèn)可，本文結(jié)合他汀類藥物在預(yù)防治療腦卒中的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀，對其預(yù)防治療腦卒中的作用機(jī)制、安全用藥、應(yīng)用前景等方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 他汀類藥物；預(yù)防治療腦卒中；缺血性腦卒中；臨床應(yīng)用

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）16-38-03

Clinical value of statin therapy in the prevention of stroke

GU Jingrong ZHU Zonghua

Department of Internal Medicine， Southeast Hospital of Huangpu District， Shanghai 200023

[Abstract] The good effect and the potential of statins in prevention and treatment of stroke show has been generally recognized clinically， this combination of statin therapy in the prevention of stroke in clinical application， the mechanism of the prevention and treatment of stroke， the safe use of drugs， review application etc.

[Key words] Statins； Prevention and treatment of stroke； Ischemic stroke； Clinical application

腦卒中已成為繼惡性腫瘤和心血管疾病之后，人類健康的又一大殺手。在我國，腦卒中致死率位居各類疾病死亡率的第二，其高致殘率同樣成為臨床治療的難點。臨床統(tǒng)計顯示，我國腦卒中發(fā)病率逐年升高，其中約14.7%～31.6%患者存在不同程度的神經(jīng)功能損害或后遺癥[1]。在預(yù)防和治療腦卒中研究中降低腦卒中的死亡率和致殘率已成為臨床探討的熱點[2]。近年來，羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑——他汀類藥物在防治腦卒中，以其獨特的療效脫穎而出。研究表明此類藥物不但具有抑制HMG-CoA還原酶，降低血脂的作用，還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥、抑制血栓產(chǎn)生以及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等多效性。他汀類藥物在臨床預(yù)防治療腦卒中所展現(xiàn)出的良好療效和潛力得到了越來越多的醫(yī)師和患者乃至整個社會的認(rèn)識，本研究就他汀類藥物在臨床預(yù)防治療腦卒中應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 血脂異常與腦卒中的關(guān)系

現(xiàn)代研究表明血脂異常與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，其通常包括總膽固醇升高（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，甘油三酯（TG）升高或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。目前臨床普遍認(rèn)為，TC異常與冠心病與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，學(xué)者在關(guān)于TC與腦卒中的關(guān)系上尚無統(tǒng)一性認(rèn)識，但越來越多的臨床研究表明缺血性腦卒中的發(fā)生與TC升高有關(guān)。1999年美國國家卒中學(xué)會（NSA）發(fā)表聲明：臨床降低膽固醇的藥物，特別是他汀類藥物，能夠降低心肌梗死后腦卒中的并發(fā)率[3]。Ebrahmi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，TC含量高于4.14mmol/L時，缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險顯著升高，其含量每增加1mmol/L，缺血性卒中風(fēng)險比（HR）為1.20。LDL-C對缺血性腦卒中具有重要的影響，其能沉積在血管壁，形成動脈粥樣硬化斑塊，堵塞血管并誘發(fā)血栓的形成，導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)病。有研究表明，LDL-C含量降低10%，腦卒中的發(fā)病風(fēng)險可降低15.6%[5]。體內(nèi)TG含量過高，不僅能夠增加動脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)率，還能夠增加缺血性腦卒中的發(fā)病率。最新研究表明，體內(nèi)TG含量過高成為腦卒中新的危險因素[6-7]。HDL-C具有清除體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的作用，研究顯示體內(nèi)HDL-C與缺血性腦卒中的病發(fā)呈負(fù)相關(guān)，其含量每升高1mmol/L，缺血性腦卒中病發(fā)的危險性下降47%[8]，高HDL-C對腦卒中具有一定的保護(hù)作用。

2 他汀類藥物在缺血性腦卒中的臨床應(yīng)用

2.1 臨床預(yù)防腦卒中

他汀類藥物能夠有效的降低TC，同時還對心臟和血管具有顯著的保護(hù)作用。大量的臨床研究顯示，他汀類藥物在臨床腦卒中的一級和二級預(yù)防中具有廣闊的應(yīng)用前景。從現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來看，他汀類藥物對腦卒中的預(yù)防已得到了普遍的認(rèn)可，美國心臟協(xié)會（AHA）和英國皇家醫(yī)學(xué)會已將他汀類藥物列為腦卒中一級和二級預(yù)防臨床常用藥物之一。有學(xué)者報道稱他汀類藥物可通過多種作用機(jī)制減輕或預(yù)防腦水腫、腦損傷的發(fā)生，并通過降低血脂及血管保護(hù)作用預(yù)防卒中的再次發(fā)生[9]。另有報道稱[10]，他汀類藥物能夠增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）的合成，減少超氧自由基和活性氧物質(zhì)的生成，穩(wěn)定和縮小動脈硬化斑塊，對腦卒中的預(yù)防有積極的意義。

2.2 臨床治療腦卒中

他汀類藥物在抗炎、抗氧化和改善血管內(nèi)皮功能等方面的臨床價值已得到證實，無論在缺血性腦卒中發(fā)生之前或之后用藥，其臨床價值毋庸置疑。最新研究表明，他汀類藥物能夠顯著降低腦梗死面積，提高腦的缺血耐受性，降低缺血造成的腦損傷[11]。有報道稱辛伐他汀具有很好的降低和穩(wěn)定斑塊體積的作用，減少血栓的形成機(jī)率，降低血管事件的危險性[12]。

3 他汀類藥物在缺血性腦卒中的作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)血脂

他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，減少TC的合成，降低體內(nèi)TC濃度。此外，他汀類藥物還能提高濃度依賴性LDL受體活性，促進(jìn)LDL的分解，并能夠影響VLDL顆粒的分泌和聚集，從而降低血清TG含量。研究表明[13]，其對血清TC（20%～40%）和LDL（18%～55%）具有顯著的降低效果，對TG呈現(xiàn)中等強(qiáng)度（7%～30%）的降低效果，對HDL具有輕度的（5%～15%）升高效果，他汀類藥物已逐漸成為臨床降低TC和LDL-C的首選藥物。endprint

3.2 穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊

臨床研究已證實他汀類藥物通過對血脂的調(diào)節(jié)作用，能夠減小動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心面積，通過多種途徑增加斑塊的穩(wěn)定性，防止斑塊破裂和脫落，降低缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)率。

3.3 抗血栓形成

血小板凝聚性升高，凝血-纖溶系統(tǒng)功能失衡與血栓的形成具有密切的關(guān)系。他汀類藥物通過調(diào)節(jié)eNOS活性，抑制血小板聚集。此外，大量研究表明，他汀類藥物還能通過調(diào)控凝血-纖溶系統(tǒng)的活性，抑制血栓的形成，對臨床腦卒中的發(fā)生具有重要的防治作用。

3.4 改善血管內(nèi)皮功能

研究表明，他汀類藥物具有與血管源性生長因子（VEGF）相類似的生理作用，通過調(diào)節(jié)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）和內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能。血管內(nèi)皮功能損傷與功能紊亂對缺血性腦卒中的發(fā)病和發(fā)展起著重要的作用，他汀類藥物通過改善血管內(nèi)皮功能，可以在一定程度上保護(hù)缺血性腦卒中患者受損的腦組織，防止進(jìn)一步的損傷。

3.5 炎癥反應(yīng)

炎癥能夠?qū)θ毖阅X卒中患者的腦組織造成進(jìn)一步損傷，此外無論中神經(jīng)系統(tǒng)還是外周神經(jīng)系統(tǒng)炎癥均是導(dǎo)致大腦缺血的危險因素。他汀類藥物能夠降低缺血性腦卒中病發(fā)后有關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生，降低缺血性級聯(lián)反應(yīng)，抑制腦缺血引發(fā)的炎癥反應(yīng)。

3.6 抗氧化作用

臨床研究表明，在發(fā)生腦缺血再灌注時，腦內(nèi)神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧簇（ROS），導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸以及脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，引起神經(jīng)元的死亡。Hong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀能夠顯著的抑制腦缺血再灌注后NADPH氧化酶的活性，并抑制ROS的產(chǎn)生，還可穩(wěn)定超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶的活性，能夠有效防止腦缺血再灌注后的氧化。

4 他汀類藥物用藥安全性研究

他汀類藥物不良反應(yīng)較少，對長期用藥的患者具有相對較低的藥物副作用，其臨床不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝臟和肌肉毒性。約有1%～35%的患者在用藥1～3個月后出現(xiàn)暫時性肝功能損傷，一般停藥后即可恢復(fù)，罕有肝功能衰竭發(fā)生，在臨床用藥時肝病患者需慎重。肌肉毒性的臨床表現(xiàn)常以肌肉酸痛、痙攣以及肌無力為主，其發(fā)生率低于多3%，橫紋肌溶解癥是一種嚴(yán)重的肌肉毒性不良發(fā)應(yīng)，其發(fā)生率僅為7/100萬。

5 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

現(xiàn)有的臨床動物實驗和臨床研究表明，在短暫性或永久性局部腦缺血患者中，他汀類藥物具有積極的神經(jīng)保護(hù)作用，其在臨床預(yù)防和治療缺血性腦卒中的臨床價值已逐漸得到認(rèn)可。在臨床應(yīng)用中，他汀類藥物相對價格較為低廉，藥物不良反應(yīng)少，且效果顯著等特點，逐漸成為預(yù)防腦卒中發(fā)病的常用藥物。目前關(guān)于其臨床應(yīng)用的報道較多，但其在臨床療效與使用劑量的、治療療程和腦卒中亞型的治療范圍，仍需進(jìn)一步的研究確認(rèn)。在腦卒中急性期的防治中，患者由于自身因素造成的口服用藥效果不理想，通過靜脈給予他汀類藥物的治療思路已有報道，但其具體的臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步的研究。同時在應(yīng)用他汀類藥物預(yù)防治療腦卒中時，還應(yīng)密切監(jiān)視患者的血脂水平，根據(jù)患者的血脂基線，給予適當(dāng)劑量的藥物進(jìn)行治療，在保證療效的基礎(chǔ)上較少用藥量以降低藥物毒副作用。

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（收稿日期：2014-05-21）endprint