王琨 劉蓓 陳國(guó)斌 徐瑾

異位妊娠是婦科最常見的急腹癥之一，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者休克甚至死亡，并嚴(yán)重影響婦女的生育能力。近年來，異位妊娠發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，因其早期確診困難，如何盡早明確異位妊娠診斷，對(duì)患者特別是有生育要求的患者具有重大意義?；袅鳟a(chǎn)因其常只有少量陰道流血或無陰道流血，難以早期發(fā)現(xiàn)和處理。

有研究指出，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)對(duì)受精卵的著床及胚胎的發(fā)育，并維持后續(xù)正常的妊娠起重要作用，異位妊娠病人血清VEGF表達(dá)升高[1]。妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)在稽留流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒畸形及妊娠期糖尿病的孕婦中血清含量低于相同孕周的正常孕婦。本研究采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)正常早孕、稽留流產(chǎn)及異位妊娠病人血清中VEGF以及PAPP-A的水平，探討兩者及聯(lián)合診斷早期異常妊娠的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年3-11月住院的異位妊娠患者45例，稽留流產(chǎn)患者32例，門診正常早期妊娠患者48例。平均年齡(29±5.3)歲；平均停經(jīng)天數(shù)(46.5±7.3）d。三組年齡及停經(jīng)天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有病人均隨訪至臨床或病理確診。

1.2 測(cè)定方法 各組患者均在治療前抽取肘靜脈血4ml，檸檬酸鈉抗凝后2000r/min離心15min，分離血漿，置于-20℃冰箱中保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，測(cè)定血漿中VEGF和PAPP-A含量，試劑盒購(gòu)于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，檢測(cè)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

血漿VEGF水平在正常妊娠組與異位妊娠組之間、稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組之間差異非常顯著(P<0.01)，而在正常妊娠組與稽留流產(chǎn)組之間比較差異無顯著性(P>0.05)。PAPP-A水平在正常妊娠組與異位妊娠組之間、稽留流產(chǎn)組與異位妊娠組之間、在正常妊娠組與稽留流產(chǎn)組之間比較差異有顯著性(P<0.05)。

表1 三組血漿VEGF及PAPP-A水平(）

表1 三組血漿VEGF及PAPP-A水平(）

組別 例數(shù) VEGF（pg/ml） PAPP-A(pg/ml)正常妊娠組 48 378.54±96.53 8.82±3.46稽留流產(chǎn)組 32 398.23±101.68 7.35±4.63異位妊娠組 45 586.45±112.17 4.73±2.13

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞等分泌，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)其有絲分裂的細(xì)胞因子。VEGF與卵泡的發(fā)育、黃體形成、子宮內(nèi)膜增生、胚胎著床、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育等生殖過程有關(guān)[1]。早期妊娠時(shí)，伴隨著胚胎的著床與植入，胚胎與子宮內(nèi)膜之間血管的建立，VEGF大量產(chǎn)生[2]。輸卵管是異位妊娠最常見的發(fā)生部位，由于其結(jié)構(gòu)不同于子宮內(nèi)膜，不能形成完整的蛻膜，胚胎著床時(shí)，與母血不能充分溝通，胚胎發(fā)育處于缺氧狀態(tài)。缺氧使VEGF mRNA活性上調(diào)，同時(shí)缺氧還可直接刺激滋養(yǎng)細(xì)胞代償性合成VEGF[3]。有研究表明，異位妊娠患者的外周血VEGF水平高于宮內(nèi)妊娠患者，可作為診斷的一個(gè)輔助指標(biāo)[4-5]。本研究正常妊娠組、稽留流產(chǎn)組及異位妊娠組VEGF均值分別為（378.54±96.53）、（398.23±101.68）和（586.45±112.17）pg/ml。異位妊娠組與其余兩組之間比較，差異均有顯著性，與上述各項(xiàng)研究結(jié)果一致，充分說明VEGF在早期異位妊娠中的表達(dá)明顯高于宮內(nèi)妊娠。

PAPP-A是一種由胎盤滋養(yǎng)層合體細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞分泌的大分子糖蛋白，隨妊娠進(jìn)展逐漸增多，至孕末期達(dá)高峰，分娩后消失。有研究均表明，PAPP-A在早期妊娠中，對(duì)配子的發(fā)育、受精卵的著床、胎盤形成等起著重要作用[6]。在異位妊娠過程中，胚胎發(fā)育及胎盤形成均處于不良生長(zhǎng)的狀態(tài)，PAPP-A處于低水平表達(dá)[7]。本研究顯示，PAPP-A在正常妊娠組、稽留流產(chǎn)組及異位妊娠組中呈遞減趨勢(shì)，分別為（8.82±3.46）、（7.35±4.63）和（4.73±2.13）pg/ml，且PAPP-A在鑒別三者時(shí)差異均有顯著性。

異位妊娠的早期診斷困難，目前采用連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿β-HCG、孕酮及B超等鑒別。但由于早期B超檢查難以發(fā)現(xiàn)妊娠部位，而β-HCG及孕酮特異性較差，早期診斷較困難。VEGF和PAPP-A與胚胎的種植、生長(zhǎng)分化密切相關(guān)，其水平的變化與妊娠狀態(tài)息息相關(guān)，已有學(xué)者建議將VEGF和PAPP-A用于異位妊娠的輔助診斷[7]。異位妊娠血漿VEGF和PAPP-A水平與稽留流產(chǎn)和正常妊娠差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，聯(lián)合檢測(cè)血漿VEGF和PAPP-A對(duì)早期異位妊娠的診斷具有重要的參考價(jià)值。如果將傳統(tǒng)的檢查方法聯(lián)合這兩項(xiàng)指標(biāo)，將提高異位妊娠的早期診斷率，并且檢查方法簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，能夠更好更早地發(fā)現(xiàn)不典型異位妊娠，早期治療，以免造成嚴(yán)重后果。血漿VEGF和PAPP-A水平測(cè)定可望作為輔助異位妊娠診斷的新生化指標(biāo)。

[1]葉俊英，謝建渝.異位妊娠早期診斷標(biāo)志物的進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2006,3（8）：378-380.

[2]Hefler L,Obermair A,Husslein P,et al.Vascular endothelial growth factor serum levels in pregnancy and preeclampsia[J].Acta Obestet Gynecol scand,2000(1):79-82.

[3]許希中，余進(jìn)進(jìn)，陳小平.先兆流產(chǎn)及異位妊娠血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的改變[J].中國(guó)婦幼保健，2006,21:3134-3136.

[4]Felemban A，Sammour A，Tulandi T.Serumvascularen do the lialgrowth factor as a possible marker for earlyectopie pregnancy[J].Hum Reprod，2002，17(2)：490-492.

[5]Daniel Y，Geva E. Levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with ectopic pregnancy: is this a novel marker[J].Fertil Steril，1999，72(6):1013.

[6]Ugurlu EN, Ozaksit G,Karaer A,et al.The value of vasular endothelial growth factor, pregnancy-associated plasma protein-A,and progesterone for early differentiation of ectopic prgnancies,normal intrauterine pregnancies,and spontaneous miscarriages[J].Fetility and Sterility,2009,91(5):1657-1661.

[7]程禮軍.異位妊娠早期診斷中生化標(biāo)志物的應(yīng)用進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2008，8（35）：278-281.