王海燕++++++涂林修++++++黃艷麗++++++陳凱宇++++++馮碧紅

[摘要] 目的 探討寧波地區(qū)兒童哮喘與ORMDL3基因多態(tài)性的關(guān)系。 方法 采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析（PCR-RFLP）技術(shù)對150例哮喘患兒（哮喘組）ORMDL3基因多態(tài)性進行觀察，并與150名正常對照兒童（對照組）進行對比。 結(jié)果 哮喘組和對照組ORMDL3基因rs11650680位點3種基因型（CC、CT、TT）分布頻率分別為68%、24%、8%和57%、25%、18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.574，P=0.037），此位點C和T等位基因分布頻率分別為80%、20%和70%、30%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.000，P=0.005）；哮喘組和對照組ORMDL3基因rs4378650位點各基因型（CC、CT、TT）頻率分別為59%、27%、14%和53%、21%、26%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.654，P=0.020），此位點C和T等位基因分布頻率分別為73%、27%和63%、37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.424，P=0.010）。 結(jié)論 ORMDL3基因多態(tài)性與寧波地區(qū)兒童哮喘患者有一定的相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 基因多態(tài)性；兒童哮喘；ORMDL3

[中圖分類號] R725[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-7210（2014）06（c）-0027-04

Analysis of relationship between ORMDL3 gene polymorphism with childhood asthma in Ningbo

WANG Haiyan TU Linxiu HUANG Yanli CHEN Kaiyu FENG Bihong

Department of Pediatrics, the People's Hospital of Beilun District in Ningbo City, Zhejiang Province, Ningbo 315800, China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between ORMDL3 gene polymorphism and childhood asthma in Ningbo. Methods Polymorphism of ORMDL3 gene was identified with polymerase chain reaction-restriction fragmented length polymorphism (PCR-RFLP) in 150 childhood asthma patients (asthma group) and 150 healthy controls (control group), the results were compared. Results The distribution frequency of ORMDL3 gene rs11650680 locus genotypes including CC, CT and TT in the asthma group and control groups were 68%, 24%, 8% and 57%, 25%, 18%, respectively, there was a significant difference between the asthma group and control groups (χ2 = 6.574, P = 0.037). The locus C and T allele frequencies were 80%, 20% and 70%, 30%, respectively, and there was a significant difference between asthma group and control group (χ2 = 8.000, P = 0.005). The distribution frequency of ORMDL3 gene rs4378650 locus genotypes including CC, CT and TT were 59%, 27%, 14% and 53%, 21%, 26%, respectively, and the difference was statistically significant (χ2 = 7.654, P = 0.020). The locus C and T allele frequencies were 73%, 27% and 63%, 37%, respectively, there was a significant difference between the asthma group and control group (χ2 = 6.424，P=0.010). Conclusion ORMDL3 gene polymorphisms is associated with the childhood asthma in Ningbo.

[Key words] Gene polymorphism; Childhood asthma; ORMDL3

哮喘是一種慢性支氣管炎疾病，其發(fā)病與遺傳因素和多種環(huán)境因素（包括吸煙、飲食和呼吸道感染等）相關(guān)[1]。近年來支氣管哮喘發(fā)病率明顯增加，總患病率呈上升趨勢，尤其在兒童中，哮喘患兒比例逐年上升[2]。尋找哮喘發(fā)病的易感基因是目前研究的一大熱點，文獻已經(jīng)報道超過200個哮喘相關(guān)基因[3]。其中，多項研究證實ORMDL3基因與兒童哮喘的發(fā)病有關(guān)[4-6]。ORMDL基因是科學(xué)家在對色素性視網(wǎng)膜炎進行基因測序時發(fā)現(xiàn)的一個新基因，該基因?qū)儆谝粋€新的基因家族，在人類中由3個成員基因（ORMDL1、ORMDL2和ORMDL3）組成，并在酵母、脊椎動物等中均有表達?；騉RMDL3含有6560個堿基對，其中包括3個外顯子，編碼含153個氨基酸殘基和4個跨膜區(qū)。ORMDL3基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物在人體組織中廣泛表達，但主要集中在細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。目前研究發(fā)現(xiàn)，ORMDL3與哮喘密切相關(guān)，但其在哮喘發(fā)病中的具體作用仍不清楚。一項研究表明，ORMDL3中的變應(yīng)原和細胞因子（IL-4或IL-13）誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)基因表達主要在呼吸道上皮細胞[7]。本研究選擇了ORMDL3基因中rs4378650和rs11650680位點，分析寧波地區(qū)兒童哮喘患者和正常對照組ORMDL3基因多態(tài)性，探討其與兒童哮喘發(fā)病的關(guān)系。1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年12月~2013年12月在寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診的哮喘患兒150例作為哮喘組，其中，男82例，女68例，平均年齡（6.6±3.2）歲。入組患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中的診斷標準：頻繁喘息發(fā)作；支氣管舒張劑有顯著療效；雙肺聞及呼氣相為主的哮鳴音。對照組為同期來我院體檢者150例，其中，男80例，女70例，平均年齡（7.5±2.1）歲。入選標準：本人及雙親均無哮喘史，無肺部其他疾病史，無變態(tài)反應(yīng)史，無過敏性鼻炎、濕疹等病史，居住環(huán)境、肺通氣功能檢查、皮膚點刺試驗均正常。兩組年齡、性別等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。此研究經(jīng)過我院倫理委員會審批通過，家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標本收集兩組均抽取外周靜脈血2 mL，EDTA（北京索萊寶科技有限公司，批號：20121006）抗凝，選取1 mL抽提基因組DNA，用于基因檢測。

1.2.2 基因多態(tài)性分析采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析（PCR-RFLP）法。①基因組DNA抽提采用NaI（上?；瘜W(xué)試劑研究所，批號：20100312）法，將抽提好的DNA溶于40 μL TE緩沖液，保存于-80℃，以備后用。②PCR擴增：引物設(shè)計使用primer 5.0軟件，ORMDL3基因rs4378650上游引物5'-TGGGTGACAGAGGTGATTT-3'，下游引物5'-CTGCT TCCTGAGCCTACT-3'；ORMDL3基因rs11650680上游引物5'-AAACTGAGGGGTGGGAGA-3'，下游引物5'-TGAAGAGGGAGCAGGAAG-3'。PCR擴增體系25 μL，含10×Buffer 2.5 μL（含1.5 mmol/L MgCl2），1 mmol/L dNTP 2.5 μL，10 mmol/L的正反引物各1 μL，Taq DNA聚合酶2.5 U（寶生物工程有限公司，批號：20121012），基因組DNA 100～150 ng。擴增條件：95℃預(yù)變性3 min；94℃變性30 s，55℃ 30 s，72℃ 30 s，35次循環(huán)，最后72℃ 延伸5 min。③產(chǎn)物酶切：NspⅠ限制性內(nèi)切酶（美國New England Biolabs生物公司，批號：20120920）消化擴增片段，按照依說明書加入BSA和緩沖液各2 μL，37℃酶切過夜。④凝膠電泳：酶切產(chǎn)物以8%聚丙烯酰胺凝膠160 V電泳，EB染色20~30 min觀察結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，按照Hardy-Weiberg平衡法檢測樣本的群體代表性，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCR反應(yīng)產(chǎn)物及酶切產(chǎn)物結(jié)果判定

ORMDL3基因rs4378650位點CC型產(chǎn)物長度為550 bp，TT型約為350 bp和200 bp，TC型為550 bp、350 bp和200 bp（圖1）。ORMDL3基因rs11650680位點CC型產(chǎn)物長度為700 bp，TT型約為450 bp和250 bp，TC型為700 bp、450 bp和250 bp（圖2）。

M：Marker；1：TC型；2：TT型；3：CC型

圖1 ORMDL3基因rs4378650位點基因型

M：Marker；1：CC型；2：TC型；3：TT型

圖2 ORMDL3基因rs11650680位點基因型

2.2 ORMDL3基因rs11650680位點基因型和等位基因分布

結(jié)果顯示，哮喘組和對照組ORMDL3基因rs4378650位點3種基因型（CC、CT、TT）分布頻率分別為68%、24%、8%和57%、25%、18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.574，P=0.037）；進一步分析發(fā)現(xiàn)，此位點C和T等位的基因分布頻率分別為80%、20%和70%、30%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.000，P=0.005）。見表1。

2.3 ORMDL3基因rs4378650位點基因型和等位基因分布

哮喘組和對照組ORMDL3基因rs4378650位點各基因型（CC、CT、TT） 分布頻率分別為59%、27%、14%和53%、21%、26%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.654，P = 0.02），進一步分析發(fā)現(xiàn)此位點C和T等位基因分布頻率分別為73%、27%和63%、37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.000，P=0.005）。見表2。

表2 ORMDL3基因rs4378650位點基因型及等位基因

頻率分布[n（%）]

3 討論

哮喘是一種受環(huán)境因素影響的多基因遺傳性疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)，ORMDL3基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病顯著相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）是基因組內(nèi)某一位點的核苷酸存在兩種（或兩種以上）不同的堿基，其中最少一種在群體中的頻率≥1%。單核苷酸多態(tài)性類型包括單堿基轉(zhuǎn)換、插入和缺失等[8]。近年來通過對單核苷酸多態(tài)性研究表明，單核苷酸的變異可以為多基因疾病的研究提供新方法。人類基因組中的SNP是人類種族和個體差異的標志，通過基因組的標簽SNPs與復(fù)雜性疾病或藥物療效的相關(guān)分析，可以揭示復(fù)雜性疾病的致病機制與疾病的不同臨床表型，也可作為實行個體化治療的根據(jù)。ORMDL3基因是科學(xué)家在研究色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)病易感基因時發(fā)現(xiàn)的，屬于ORM1-like gene family家族新基因，并且證明與哮喘發(fā)病相關(guān)。ORMDL3基因?qū)儆贠RMDL基因家族，該家族還包含ORMDL1基因及ORMDL2基因，ORMDL3基因位于染色體17q21（17號染色體長臂2區(qū)1帶）上，長約6560個堿基對，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，編碼一個由153個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的蛋白質(zhì)，其廣泛表達在人體各個組織中，在成人胰腺、肝臟以及胎兒的肝臟、肺、腎臟等中呈現(xiàn)較高的表達水平[9-10]。2009年發(fā)表在雜志Allergy的研究證實，ORMDL3 rs4378650基因型與兒童哮喘的發(fā)病有關(guān)，該研究分析了墨西哥615例罹患哮喘的兒童后發(fā)現(xiàn)，rs4378650基因型為CT異合子或是CC純合子的人，其哮喘的相對風(fēng)險分別是TT純合子的1.73和1.76倍[11]。一項中國香港的研究結(jié)果顯示，兒童哮喘的診斷與rs11650680有關(guān)，提示在中國兒童中哮喘的發(fā)生與17q21上包括ORMDL3基因在內(nèi)的一段區(qū)域有關(guān)[12]。Yang等[13]的研究表明，中國哮喘兒童中rs7216389多態(tài)性與兒童哮喘相關(guān)，攜帶rs7216389 TT等位基因可以增加兒童哮喘的易感性。Kang等[14]對朝鮮兒童的哮喘易感研究中發(fā)現(xiàn)，包含rs721389在內(nèi)的4個SNP可以促進嗜酸性粒細胞的炎性反應(yīng)，進而與哮喘易感性相關(guān)。

近年來，我國學(xué)者在SNP rs7216389與哮喘發(fā)病關(guān)系的研究中發(fā)揮了重要作用。宋文婷[15]以中國支氣管哮喘兒童和健康個體為研究對象，采用PCR-RFLP技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，在rs7216389位點，病例組和對照組中，等位基因T的頻率分別為58.4%和41.8%，等位基因C的頻率分別為25%和36.2%，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析后表明，ORMDL3基因位點rs7216389與中國北方漢族人群支氣管哮喘存在顯著相關(guān)。金哲等[16]通過對北京地區(qū)患病兒童的研究發(fā)現(xiàn)，ORMDL3基因SNPs（包括rs7216389和rs7216558）與哮喘兒童發(fā)病呈現(xiàn)非顯著相關(guān)性，而遺傳因素則與哮喘發(fā)病呈顯著相關(guān)。丁毅鵬等[17]對海南黎族哮喘患者及正常對照組進行對比，發(fā)現(xiàn)rs7216389位點TT型基因與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示ORMDL3基因多態(tài)性變化可能與黎族哮喘患者發(fā)病有一定的相關(guān)性。孫婧等[18]選取解放軍總醫(yī)院及其附屬醫(yī)院的哮喘患兒178例為實驗組及健康兒童129名為對照組，其中，實驗組分為輕癥組和重癥組，對ORMDL3基因的rs7216389基因型進行測定，發(fā)現(xiàn)CC、TC、TT分布頻率差異顯著，TT型在輕癥組和對照組無顯著差異，而重癥組比率高于輕癥組和對照組。本研究采用PCR-RFLP法檢測寧波地區(qū)哮喘患兒和正常對照組ORMDL3基因多態(tài)性。結(jié)果顯示，寧波地區(qū)哮喘患兒和正常對照組ORMDL3基因rs4378650和rs11650680位點多態(tài)性各基因型頻率和等位基因頻率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），表明ORMDL3基因多態(tài)性與寧波地區(qū)兒童哮喘患者有一定的相關(guān)性。

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（收稿日期：2014-03-14本文編輯：程銘）

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（收稿日期：2014-03-14本文編輯：程銘）

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（收稿日期：2014-03-14本文編輯：程銘）