劉金明 張克勤 李 濤

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2008年全球新發(fā)原發(fā)性肝癌(primary hepatic cancer，PHC)數(shù)量約為74.8萬例，其中我國占55.0%，在常見腫瘤引起的死亡原因中占第2位[1]。由于部分PHC患者確診時(shí)已失去手術(shù)指征，因此，選取合理的姑息性綜合治療方案對改善患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是多種非手術(shù)治療中晚期肝癌的首選[2]。我科在多次重復(fù)TACE治療已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌患者中積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006年12月-2009年12月我科診治的原發(fā)性肝癌患者臨床資料，選取56例經(jīng)4次以上TACE術(shù)治療的患者為研究對象。56例中男性50例，女性6例，平均年齡(54.9±7.2)歲。TACE治療次數(shù)3～8次，中位次數(shù)為5次。所有患者均經(jīng)超聲，CT或MRI影像學(xué)，AFP等生化指標(biāo)，或病理學(xué)穿刺活檢等綜合診斷確診為肝癌。依據(jù)肝癌TNM分期，15例Ⅰ期，13 例Ⅱ期，28 例Ⅲ 期，無Ⅳ期病例。依據(jù)Child-Pugh 分級(jí)，42例A級(jí)，14 例B級(jí)，無C級(jí)病例。入選病例均未合并嚴(yán)重的心、腎功能障礙，無大量腹水、惡病質(zhì)者；無癌栓完全阻塞門靜脈主干以及嚴(yán)重凝血功能障礙等。

1.2 治療方法

患者均在局麻下行TACE，DSA 肝動(dòng)脈造影，將導(dǎo)管超選擇性插入相應(yīng)的腫瘤供血?jiǎng)用}。依據(jù)患者體表面積，按腫瘤大小及肝功能等情況確定藥物用量，包括卡鉑、順鉑或奧沙利鉑，5-氟尿嘧啶，吡柔比星，絲裂霉素 C等。栓塞劑選用超液化碘油和明膠海綿，藥物劑量按腫瘤大小、分布及肝功能情況決定。術(shù)后保肝治療，包括輸液及口服用藥，前3次TACE的治療間隔為1～2個(gè)月，4次以上則根據(jù)患者綜合情況適當(dāng)延長間隔時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察首次TACE術(shù)后肝功能變化，TACE術(shù)前與末次TACE術(shù)后 Child-Pugh分級(jí)、肝硬化CT分級(jí)[3]變化，分析多次TACE術(shù)對肝硬化分級(jí)及預(yù)后總體生存時(shí)間的影響?？傮w生存時(shí)間為首次TACE術(shù)后至末次隨訪或死亡時(shí)間，影響因素包括患者性別、年齡、單發(fā)/多發(fā)癌灶、有無假包膜、腫瘤直徑大小、有無合并門靜脈癌栓、Child-Pugh 分級(jí)、TNM分期以及碘油沉積情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同Child-Pugh分級(jí)患者首次TACE前后肝功能變化

42例Child-Pugh A級(jí)與14例Child-Pugh B級(jí)患者TACE術(shù)后1周均出現(xiàn) ALB降低，TBiL、DBiL、AST、ALT升高，但在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)均恢復(fù)至術(shù)前水平，見表1。

表1 不同Child-Pugh分級(jí)患者首次TACE前后肝功能變化

注：*為與術(shù)前比較，P<0.05。

2.2 多次TACE治療前后肝硬化CT分級(jí)和Child-Pugh分級(jí)的變化

經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，多次TACE術(shù)后 Child-Pugh分級(jí)較術(shù)前顯著升高(Z=7.381，P<0.001)，CT分級(jí)也較術(shù)前顯著提高(Z=9.259，P<0.001)，見表2。

表2 多次TACE治療前后肝硬化CT分級(jí)和Child-Pugh分級(jí)的變化

2.3 肝癌患者預(yù)后因素分析

56例均獲隨訪，時(shí)間為19～45個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，術(shù)后1、3年累積生存率分別為 62.7%、39.5%。單因素分析提示腫瘤有無假包膜、TNM分期、腫瘤大小、是否有門靜脈癌栓、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤碘油沉積情況與術(shù)后生存率有關(guān)(P<0.05)。將有意義的因素置入Cox模型，根據(jù)相對危險(xiǎn)度由高到低排列，對預(yù)后生存有影響的因素分別為Child-Pugh分級(jí)、碘油沉積分型、門靜脈癌栓，見表3、表4。

表3 肝癌患者預(yù)后因素單因素分析結(jié)果

表4 COX模型多因素分析

3 討論

肝癌患者姑息性治療以TACE最常用，國內(nèi)外學(xué)者均報(bào)道接受多次TACE治療可延長肝癌患者的中位生存時(shí)間，TACE能在一定程度上改善原發(fā)性肝癌的預(yù)后[4]。本次研究中納入的病例均經(jīng)4次以上TACE 治療，其1年、3年生存率分別為62.7%、39.5%，稍低于國外學(xué)者報(bào)道[5]。該學(xué)者報(bào)道經(jīng)TACE治療的早期肝癌患者1年、3年、5年生存率分別為91%、66%、52%，我們認(rèn)為可能與下列幾個(gè)因素有關(guān)：①本次納入病例部分為肝癌中期，或治療前因基礎(chǔ)疾病造成Child-Pugh分級(jí)較高；②研究對象均經(jīng)4次以上TACE治療，肝功能損害是最常見并發(fā)癥之一。上述兩個(gè)因素均可影響總體生存時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)TACE治療，患者1周內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT，膽紅素TBiL、DBiL均顯著升高，證明TACE可引起一過性的肝功能損傷，經(jīng)短期保肝治療后，1個(gè)月左右可恢復(fù)至術(shù)前水平，與其他學(xué)者報(bào)道相符[6-7]。但進(jìn)一步比較首次TACE治療前和末次TACE治療后的肝硬化CT分級(jí)和肝功能Child-Pugh分級(jí)，均提示經(jīng)多次TACE治療會(huì)影響患者的肝功能，造成不可逆性的損傷，提高肝硬化CT分級(jí)和Child-Pugh分級(jí)。我們認(rèn)為其機(jī)制可能與下列幾個(gè)因素有關(guān)：①化療藥物的累積毒性損傷，TACE消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)引起周圍組織的缺血缺氧，通過產(chǎn)生大量氧自由基、激活溶酶體引起肝細(xì)胞壞死。②多次TACE可激活慢性乙肝病毒復(fù)制過程，加重這類肝癌患者的肝功能損傷[8-9]。③即使使用超選擇栓塞方法，但因肝內(nèi)血液循環(huán)的特點(diǎn)如側(cè)支，吻合支等，無法避免少量栓塞劑引起非腫瘤組織的損傷，而多次TAEC治療將加重肝硬化進(jìn)展。部分病例在多次TACE 后原有食管胃底靜脈曲張程度加重，甚至引起上消化道出血等并發(fā)癥。

TACE治療肝癌的預(yù)后與較多因素有關(guān)[10]，目前尚未達(dá)成一致。Takayasu等[11]研究認(rèn)為肝功能、TNM分期、AFP水平是肝癌TACE治療的預(yù)后影響因素。本次研究單因素分析提示腫瘤有無假包膜、TNM分期、腫瘤大小、是否有門靜脈癌栓、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤碘油沉積情況與術(shù)后生存率有關(guān)，進(jìn)一步Cox模型分析發(fā)現(xiàn)(按相對危險(xiǎn)度排列)Child-Pugh分級(jí)、碘油沉積及門靜脈癌栓是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Child-Pugh 分級(jí)越高，合并門靜脈癌栓可影響肝癌患者的預(yù)后已得到廣泛認(rèn)同，術(shù)后碘油沉積分型與栓塞治療效果有關(guān)，可作為TACE療效的預(yù)測指標(biāo)[12]。

肝癌重復(fù)TACE治療具有雙面性，雖然可以更徹底地消滅腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)引起腫瘤周圍形成側(cè)支循環(huán)，產(chǎn)生耐藥性，損傷肝功能，引起肝纖維化、加重肝硬化進(jìn)展[13]。腫瘤因素是影響肝功能較好患者的主要預(yù)后因素，這部分患者可選擇多種方式積極治療，而肝功能損害較重患者，積極治療則會(huì)加重肝損傷，甚至降低預(yù)后生存時(shí)間。因此，在臨床實(shí)踐中要為患者制定個(gè)體化治療方案，通過肝功能儲(chǔ)備試驗(yàn)等評(píng)估手段指導(dǎo)治療，減少不必要的重復(fù)治療造成的損害。

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