趙小祺 王春光 焦 宏 要 彤 薛乾隆

(河北北方學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，河北 張家口 075000)

急性心肌梗死(AMI)患者早期應(yīng)用尿激酶，冠脈再通率可達(dá)60%～80%。然而冠脈再通后的心肌再灌注損傷又成為日益嚴(yán)重的問題〔1〕。目前，關(guān)于防治心肌缺血-再灌注損傷的報(bào)道很多，但尚未得到確切的療效。四逆湯由附子、干姜、炙甘草組成，有回陽救逆之功效，《傷寒論》記載“其可上助心陽，復(fù)一身之陽氣”。研究證明四逆湯可改善冠脈循環(huán)，清除氧自由基，保護(hù)缺血心肌〔2〕。本文依據(jù)動(dòng)態(tài)心電圖指標(biāo)觀察四逆湯對(duì)AMI患者溶栓后再灌注損傷的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1病例選擇 46例AMI患者，診斷均符合國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)(協(xié)會(huì))及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)專題關(guān)于缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型缺血性胸痛≥30 min,經(jīng)含服或靜脈輸注硝酸甘油癥狀不緩解；肌酸磷酸激酶>300 U/L； 心電圖提示相鄰2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>1 mV或肢體導(dǎo)聯(lián)≥2 mV〔3〕?；颊呔鶠槌醢l(fā)心肌梗死，并排除溶栓治療的禁忌證。將患者隨機(jī)分為四逆湯組和溶栓組，各23例，四逆組口服四逆湯同時(shí)溶栓治療，溶栓后冠脈再通者19例為A組，溶栓組僅溶栓治療，溶栓后冠脈再通者18例為B組,A、B兩組一般資料(性別、年齡、發(fā)病至用藥時(shí)間、梗死部位、易患因素等)比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2藥品及試劑 四逆湯口服液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z23020943)：哈藥集團(tuán)中藥二廠生產(chǎn)。規(guī)格：每支10 ml。用法與用量：每次10 ml，3次/d。

1.3治療方法 AMI發(fā)病后6 h內(nèi)給予國(guó)產(chǎn)尿激酶，按150萬U加生理鹽水100 ml，30 min內(nèi)靜脈滴注，并常規(guī)應(yīng)用腸溶阿司匹林和肝素抗凝。四逆湯組患者于發(fā)病后馬上開始服用四逆湯，直至溶栓治療后第4天；溶栓組只做溶栓及常規(guī)抗凝治療。

1.4動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè) 采用北京美高儀軟件技術(shù)公司生產(chǎn)的ECGLAB型動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)記錄12通道心電波形。所有患者從溶栓治療開始,連續(xù)記錄96 h。統(tǒng)計(jì)ST段回落情況，各型心律失常、各時(shí)間段心律失常發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間。

1.5冠脈再通的判定標(biāo)準(zhǔn) ①胸痛迅速緩解或消失。②用藥后1 h內(nèi)升高的ST段回降>50%。③用藥后2 h內(nèi)新出現(xiàn)室性期前收縮(VP)或加速性室性自主心律。④房室或心室傳導(dǎo)阻滯的正?；＂菪募∶傅募∷崃姿峒っ?CPK)和乳酸脫氫酶同工酶(LK-MB)峰值提前在14 h內(nèi)出現(xiàn)。符合上述2項(xiàng)以上者判定為血管再通〔4〕。

2 結(jié) 果

2.1兩組心電圖弓背樣抬高ST段回落情況比較 37例患者未見發(fā)生ST段持續(xù)抬高不回降或再次抬高者，弓背型ST段均有回落。A組與B組比較， ST段回落幅度較大(P<0.05)，且回落時(shí)間明顯縮短(P<0.05)。提示四逆湯可顯著促進(jìn)心肌組織損傷的恢復(fù)。見表1。

表1 兩組心電圖弓背樣抬高ST段回落情況比較

2.2兩組各型再灌注心律失常發(fā)生率比較 A組的竇性心動(dòng)過緩(SB)、高度房室傳導(dǎo)阻滯(AVB),VP、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速(PVT)發(fā)生率顯著低于B組(均P<0.05)；兩組竇性停搏(SA)、加速性室性自主心律(AIR)、心室顫動(dòng)(VF)發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)。提示四逆湯能顯著減少部分再灌注相關(guān)心律失常的發(fā)生。見表2。

2.3兩組在不同時(shí)間段心律失常發(fā)生率比較 A組在溶栓后0～24 h、24～48 h、48～72 h、72～96 h心律失常發(fā)生率均低于B組，其中0～24 h、24～48 h、72～96 h差異顯著(P<0.05)。見表3。

2.4兩組各型心律失常平均持續(xù)時(shí)間比較 其中SB、AVB、VP的持續(xù)時(shí)間A組較B組明顯縮短(P<0.05)。見表4。

表2 兩組溶栓后96 h各型再灌注心律失常發(fā)生率比較〔n(%)〕

表3 兩組在不同時(shí)間段心律失常發(fā)生率〔n(%)〕

表4 兩組各型心律失常平均持續(xù)時(shí)間、發(fā)病率比較

3 討 論

心電圖指標(biāo)一直是心肌梗死再灌注損傷研究的重要依據(jù)，同時(shí)也是評(píng)價(jià)療效，分析預(yù)后的簡(jiǎn)便易行的臨床監(jiān)測(cè)手段。大多學(xué)者應(yīng)用動(dòng)態(tài)心電圖記錄AMI溶栓治療后24 h心電資料，本文研究四逆湯對(duì)心肌再灌注損傷的保護(hù)作用，將觀測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)至96 h，以獲得更全面準(zhǔn)確的心電資料。

心肌梗死再灌注后，心電圖弓背樣抬高的ST段回落情況反映再灌注效果并與心肌組織的恢復(fù)程度密切相關(guān)〔5〕，迅速有效的ST段回落提示再灌注效果良好，心肌狀態(tài)恢復(fù)較好。本文證明四逆湯有利于減輕再灌注后的心肌損傷,提升再灌注效果，改善心肌狀態(tài)；保護(hù)心肌從壞死到恢復(fù)的平穩(wěn)過渡；使缺血心肌組織獲得新生,從而有助于縮小梗死范圍,促進(jìn)心臟作為一個(gè)整體各部位功能的協(xié)調(diào)一致，說明四逆湯必定會(huì)在一定程度上避免再灌注心律失常的發(fā)生。此外，心肌康復(fù)的平穩(wěn)過渡，也能有效減少急性心衰和心源性休克等并發(fā)癥的發(fā)生。

冠脈再灌注后，心肌細(xì)胞的興奮性、自律性和傳導(dǎo)性發(fā)生改變導(dǎo)致電活動(dòng)異常，產(chǎn)生再灌注心律失常。一般意義上的再灌注心律失常發(fā)生在再灌注后短時(shí)間內(nèi)，本文記錄溶栓后較長(zhǎng)時(shí)間(96 h)的心律失常發(fā)生情況，可稱為再灌注相關(guān)心律失常。結(jié)果顯示：溶栓再灌注后，四逆湯未干預(yù)組(B組)心律失常發(fā)生率由高到低為：VP,PVT，SB,AVB，SA，AIR,VF，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可能有以下因素參與：①細(xì)胞外高鉀：心肌細(xì)胞缺血缺氧，ATP減少，Na+-K+泵運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，細(xì)胞外鉀濃度增加〔6〕。另外,缺氧心肌葡萄糖無氧酵解增加,乳酸堆積,嚴(yán)重的代謝性酸中毒使K+大量移出細(xì)胞。細(xì)胞外高鉀時(shí)，|Em|減小，Em與Et間距縮短，心肌興奮性升高，但當(dāng)Em與Et水平接近時(shí)，快Na+通道幾乎全部失活，心肌興奮性又降低甚至消失。|Em |減小，0期Na+內(nèi)流數(shù)量減少，速度減慢，即除極的速度、幅度降低，傳導(dǎo)性降低，易發(fā)生AVB，嚴(yán)重的心肌傳導(dǎo)阻滯再加上興奮性降低易致VF發(fā)生。此外，高鉀使細(xì)胞膜對(duì)K+通透性增高，復(fù)極化4期K+外流增加而Na+內(nèi)流相對(duì)緩慢，引起心肌自律性降低，易發(fā)生SB、SA等。②再灌注在數(shù)秒內(nèi)將導(dǎo)致缺血心肌迅速恢復(fù)動(dòng)作電位,但電生理的恢復(fù)過程不均勻,心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期長(zhǎng)短不一，增加了不應(yīng)期的離散性和心電不穩(wěn)定性,出現(xiàn)激動(dòng)折返,引發(fā)快速性心律失常，如PVT。③鈣超載：再灌注時(shí),心肌細(xì)胞膜上ATP酶活性減弱，離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載,易出現(xiàn)動(dòng)作電位延遲后的除極幅度增大,觸發(fā)快速心律失常；同時(shí),細(xì)胞內(nèi)鈣超載干擾心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián),胞漿內(nèi)的Ca2+不能迅速回降，可使缺血部位心肌收縮過強(qiáng),進(jìn)一步促使再灌注心律失常的發(fā)生〔7〕。④氧自由基(OFR)的損害作用：心肌缺氧時(shí),ATP降解為次黃嘌呤。再灌注時(shí)，大量氧氣與次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成黃嘌呤，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為尿酸,在這個(gè)過程中產(chǎn)生了大量的氧自由基〔8〕。氧自由基可以與各種細(xì)胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等反應(yīng)，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。其中，氧自由基引發(fā)的膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)破壞膜結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜功能受損，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位受到影響，易發(fā)各類心律失常。

本研究結(jié)果顯示四逆湯明顯減少AMI再灌注后多種心律失常及各時(shí)間段心律失常的發(fā)生率，且顯著縮短多種心律失常的持續(xù)時(shí)間，其可能的機(jī)制有：①附子中的去甲烏藥堿有類似異丙腎上腺素的作用，能結(jié)合腎上腺素能受體，增加心肌收縮力,加快心率,促進(jìn)竇房結(jié)和房室傳導(dǎo)，從而減少SB、SA 和AVB的發(fā)作〔9〕。②四逆湯可顯著遏制缺血心肌無氧酵解的進(jìn)行，一方面糖原消耗減少,儲(chǔ)備增加，有利于嚴(yán)重缺氧時(shí)的供能；另一方面乳酸產(chǎn)生減少,濃度下降，緩解酸中毒狀態(tài)，減輕酸中毒對(duì)心肌的損害，尤其減少了酸中毒導(dǎo)致的高鉀血癥帶來的致死性心律失常〔10〕。③四逆湯中的附子、干姜有擴(kuò)張血管的作用，尤其是附子有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用，這種增加心肌供血的作用機(jī)制可能與其促進(jìn)NO的產(chǎn)生有關(guān)〔11〕。因而四逆湯能明顯增加心肌的營(yíng)養(yǎng)性血流，改善心肌的缺氧狀態(tài)〔12〕，恢復(fù)膜離子泵活性，緩解細(xì)胞外高K+,進(jìn)而減少因心肌興奮性、自律性、傳導(dǎo)性降低引發(fā)的多種心律失常。④四逆湯具有明顯的抗氧自由基(OFR) 效應(yīng)，可顯著增加SOD活性，降低MDA含量，對(duì)抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)〔12〕。四逆湯通過清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而保護(hù)再灌注心肌組織免受損傷。已有學(xué)者在四逆湯拆方研究中發(fā)現(xiàn),甘草的主要成分——甘草甜素對(duì)OFR有直接的淬滅效應(yīng)： 附子、甘草組與缺血組相比較,心肌MDA 含量顯著下降。由此，四逆湯保護(hù)心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能免受自由基損傷，起到保護(hù)心肌再灌注損傷的作用。

4 參考文獻(xiàn)

1Jennings RB,Sommers HM,Smyth GA,etal.Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog〔J〕.Arch Pathol,1960；70:68-78.

2劉 穎，吳偉康，趙明奇，等.四逆湯預(yù)處理誘導(dǎo)大鼠心肌延遲預(yù)適應(yīng)的一氧化氮機(jī)制〔J〕.中成藥,2005；27(2):187-90.

3國(guó)家心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷〔J〕.中華心血管病雜志，1981；9(1)：75-6.

4The GUSTO Investigators.An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction〔J〕.N Engl J Med，1993;329：673-82.

5劉伊麗.重視心電圖在評(píng)價(jià)心肌灌注中的作用〔J〕.中華心血管雜志,2005；33(9):777-8.

6Cascio WE,Yang H,Johnson TA,etal.Electrical properties and conduction in reperfused papillary muscle〔J〕.Circ Res,2001；89:807-14.

7Yoshida Y,Hirai M,Yamada T,etal.Antiarrhythmic efficacy of dipyridamole in treatment of reperfusion arrhythmias:evidence for cAMP-mediated triggered activity as a mechanism responsible for reperfusion arrhythmias〔J〕. Circulation，2000；101(6):624-30.

8朱靜峰.氧自由基、鈣超載與心肌缺血再灌注損傷〔J〕.云南醫(yī)藥，2007；28(1):67-70.

9吳貽谷.中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書·中藥學(xué)〔M〕.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1998：485.

10吳偉康，侯 燦，羅漢川，等.四逆湯改善缺血心肌能量代謝的作用及其機(jī)制探討〔J〕.中國(guó)病理生理雜志,1998；14(6):634-5.

11Rao PS，Cohen MX，Mueller HS.Production of free radicals and lipid peroxidation in early experimental myocardial ischemia〔J〕.J Mol Cell Cardiol，1983；15：713.

12吳偉康，侯 燦，羅漢川.四逆湯對(duì)缺血心肌NBF、OFR濃度,SOD活性及MDA含量的影響〔J〕.中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1993；14(4):292-5.