倪鳳明 姜 新 馬利新 黃 祥 侯 威 陳 祥 曲雅勤

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院放療科，吉林 長春 130021)

直腸癌治療主要包括手術(shù)、放療和化療，隨著全系膜切除技術(shù)的提高、放療的適時參與及放化同步治療的臨床應(yīng)用使得直腸癌患者的生存期顯著提高，并且使直腸癌局部復(fù)發(fā)率降低至4%～40%〔1～3〕。但晚期無法手術(shù)切除及局部復(fù)發(fā)仍是造成患者死亡的主要原因之一。多項研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合靶向藥物治療晚期復(fù)發(fā)直腸癌的緩解率、中位生存時間及無進展生存期明顯提高〔4〕。但放療聯(lián)合靶向藥物治療晚期復(fù)發(fā)直腸癌的報道較少。本文旨在探討放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療中老年局部晚期復(fù)發(fā)直腸癌的療效及毒副反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1對象 收集2009年10月至2012年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院放療科治療的局部晚期復(fù)發(fā)直腸癌患者48例，均經(jīng)病理證實為腺癌，年齡40～84歲，中位年齡59.5歲，卡氏評分>60分；男28例，女20例，其中15例因局部晚期失去手術(shù)機會，33例接受過根治性切除術(shù)；患者主要癥狀包括會陰部或骶尾部疼痛、里急后重感、便中帶血及梗阻，經(jīng)直腸指診、內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查及活檢病理明確復(fù)發(fā)位于吻合口及(或)吻合口周圍13例、會陰部3例、盆腔17例；復(fù)發(fā)距離手術(shù)時間3～72個月，中位復(fù)發(fā)時間14個月。將上述患者分為兩組：觀察組為免疫組化證實EGFR表達陽性并且接受放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療的23例患者，男13例，女10例，<60歲12例，≥60歲11例，Ⅳ期患者13例；對照組為接受放化療的25例患者，男15例，女10例，<60歲12例，≥60歲13例，Ⅳ期患者6例。兩組性別、年齡比較無顯著差異(P<0.05)。

1.2治療方案 觀察組與對照組患者均接受放射治療。放療定位前應(yīng)用20%復(fù)方泛影葡胺20 ml及1 000 ml水作腸道準(zhǔn)備，以清晰顯示腸道并保持膀胱充盈；定位時患者仰臥于體膜固定裝置上，平靜呼吸下采用西門子大孔徑CT行增強掃描，層厚0.5 cm，將圖像傳輸至Varian治療計劃系統(tǒng)，結(jié)合盆腔MRI勾畫腫瘤區(qū)(GTV)，臨床靶區(qū)(CTV) 包括直腸周圍系膜區(qū)、骶前區(qū)、骶3上緣以上的髂外血管和部分髂總血管、全部髂內(nèi)血管周圍淋巴引流區(qū)，計劃靶區(qū)(PTV)為CTV分別向頭腳、左右和腹背方向外放10、5、8 mm，同時勾畫危及器官主要包括膀胱、雙側(cè)股骨頭及照射范圍內(nèi)的小腸，PTV處方劑量：Dt 40～46 Gy/20～23 F后行二次定位，依據(jù)腫瘤消退情況縮野至GTV，局部推量Dt 10～16 Gy/5～8 F，通過劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線綜合評價確定治療計劃。觀察組患者于放療第1周開始同步尼妥珠單抗治療，劑量為400 mg/次，1次/w，連續(xù)行6個周期尼妥珠單抗治療。對照組患者于放療第1天開始同步卡培他濱化療，劑量為1 650 mg·m-2·d-1，分2次口服，連續(xù)口服14 d后間歇7 d，3 w重復(fù)，放療期間同步2個周期卡培他濱化療。

1.3療效評價 (1)瘤體變化：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，在治療前、放療40 Gy及治療結(jié)束后1個月經(jīng)肛門指診、腸鏡、盆腔 CT及MRI檢查，進行近期療效評價，分為完全緩解(CR，所有目標(biāo)病灶完全消失)、部分緩解(PR，目標(biāo)病灶的長徑總和縮小達到30%或以上)、穩(wěn)定(SD，變化介于PR和PD之間) 和疾病進展(PD，所有目標(biāo)病灶的長徑總和增加至少20%或出現(xiàn)新的病灶)，CR+PR為有效。(2)癥狀緩解：治療結(jié)束時根據(jù)患者主觀描述對里急后重、便血、疼痛、腸梗阻等癥狀進行評價。(3)毒副反應(yīng)：根據(jù)WHO毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)，治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)及便常規(guī)，每個月復(fù)查肝腎功能，3～6個月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 生存期從患者接受治療開始計算，所有數(shù)據(jù)用SPSS19.0軟件處理，采用Kaplan-Meier進行生存率分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

通過電話方式隨訪，隨訪時間5～45個月，中位隨訪時間27個月，失訪2例(觀察組與對照組各1例)。

2.1近期療效的比較 放療結(jié)束后1個月復(fù)查，觀察組和對照組的療效無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較〔n(%)〕

2.2近期毒副反應(yīng)比較 兩組血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為骨髓抑制所致的白細胞和(或)血小板下降，主要為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，Ⅲ度骨髓抑制較少(觀察組1例、對照組2例)。胃腸道毒性主要表現(xiàn)為腹瀉，兩組均為Ⅰ～Ⅱ度腹瀉，經(jīng)對癥治療后兩組患者均可耐受。兩組各有不同比例患者出現(xiàn)放射性皮炎，均表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度。兩組均未出現(xiàn)Ⅳ度毒副反應(yīng)。見表2。

2.3生存率的比較 由于部分患者隨訪時間尚不足1年，故觀察組和對照組的1年生存率需繼續(xù)隨訪后統(tǒng)計獲得。本文未做進一步分析。

表2 兩組近期素毒副反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討 論

對于復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性晚期直腸癌患者，國內(nèi)有學(xué)者報道再次手術(shù)成功率低于30%，且術(shù)后療效不理想〔5〕。未經(jīng)治療的患者生存期一般僅為3.5～13.0個月，且生活質(zhì)量差〔6〕。對于無法再次手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的患者，同步放化療是一種重要的治療方法。而且有研究者證實，放療同步卡培他濱療效確切，局控率高，療效明顯優(yōu)于單純化療〔7〕。但其毒副反應(yīng)較明顯，對于中老年患者耐受性不理想。

本研究中應(yīng)用的尼妥珠單抗是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的單抗藥物，是我國第一個被用于治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體藥物。EGFR共有3個結(jié)構(gòu)域，胞外域與表皮生長因子(EGF)和TGF-A結(jié)合，通過自身的二聚化和磷酸化，TPK系統(tǒng)通過其級聯(lián)反應(yīng)，引起腫瘤細胞增殖、細胞永生化、血管生成和轉(zhuǎn)移。尼妥珠單抗作用于EGFR，通過和EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域競爭性結(jié)合，阻斷EGF和TGF-A與EG-FR的結(jié)合，從而阻斷了PTK系統(tǒng)的激活而發(fā)揮抗腫瘤作用〔8〕。EGFR在多數(shù)惡性腫瘤中過度表達，如肺癌、大腸癌和頭頸部鱗癌等。體內(nèi)、體外研究證實激活EGFR通路促進放療抵抗〔9，10〕。EGFR抑制劑可以減弱腫瘤由此產(chǎn)生的放療抵抗，因此EGFR抑制劑被認(rèn)為是與放療聯(lián)合的理想藥物。本研究中，放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療EGFR表達陽性的晚期復(fù)發(fā)直腸癌獲得了與放療聯(lián)合卡培他濱相似的結(jié)果，但在不良反應(yīng)方面略有優(yōu)勢，作用于中老年患者耐受性更好。Chung等〔11〕曾較早報道20例局部晚期或復(fù)發(fā)直腸癌患者接受EGFR抑制劑聯(lián)合放化療后，17例獲得手術(shù)機會，pCR率為12%。Hofheinz等〔12〕報道20例局部晚期或淋巴結(jié)陽性直腸癌患者接受EGFR抑制劑聯(lián)合放化療后行手術(shù)，其pCR率達25%。且有研究指出，60%～80%大腸癌細胞表達EGFR，而EGFR與生存期負(fù)相關(guān)〔13〕。本研究觀察組患者接受放療聯(lián)合尼妥珠單抗的有效率較對照組略低，考慮其原因為：靶向治療藥物并不是細胞毒藥物，放療聯(lián)合尼妥珠單抗可能并不會在短期內(nèi)使腫瘤進一步縮小，它的優(yōu)勢可能體現(xiàn)在遠期穩(wěn)定的腫瘤退縮；觀察組內(nèi)Ⅳ期直腸癌患者比例大，在病例選擇中存在偏倚，可能影響觀察組的有效率；同時，入組病例數(shù)較少，需在今后的臨床工作中繼續(xù)收集病例以便更全面的統(tǒng)計分析。

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