孫 威 馬舒貝 李雪媛 王洪志 楊 穎 張靜波

(大連市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116033)

目前國際、國內(nèi)腦卒中指南已經(jīng)把急性腦梗死靜脈溶栓時(shí)間窗擴(kuò)展至4.5 h，但目標(biāo)人群的年齡仍限制在80歲以下〔1，2〕。目前國際腦卒中領(lǐng)域?qū)Ω啐g老年人(>80歲)靜脈溶栓治療的研究有限〔3～8〕，國內(nèi)在此方面偶見報(bào)道〔9〕，而將基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9作為生物學(xué)標(biāo)志物，探索其與高齡老年人靜脈溶栓預(yù)后相關(guān)性的研究更是空白。為了探索高齡老年人靜脈溶栓治療的有效性、安全性、及MMP-9水平與其出血性轉(zhuǎn)化的關(guān)系，本文采用回顧性分析方法對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2008年3月至2012年12月我院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病4.5 h內(nèi)急性腦梗死住院患者83例。對(duì)符合溶栓條件的患者采用靜脈Rt-PA以0.9 mg/kg溶栓，總量≤90 mg。分為年齡<80歲組，≥80歲組。兩組基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 總體樣本的基本資料

1.2溶栓標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)在癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)開始溶栓治療，其中部分后循環(huán)梗死患者在發(fā)病12 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療；(3)臨床診斷為缺血性腦卒中，推測(cè)原因?yàn)槟X缺血，CT排除出血；(4)腦卒中癥狀持續(xù)至少30 min，治療前無明顯改善。臨床表現(xiàn)和全腦缺血(如暈厥)、癲癇或偏頭痛相鑒別；(5)患者同意接收溶栓治療，并同意對(duì)病史數(shù)據(jù)的采集保存和隨訪。溶栓治療前均獲得患者或者家屬簽署的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶(出血)、明顯的占位效應(yīng)伴中線移位(梗死范圍大)、急性低密度病灶或腦溝消失﹥MCA供血范圍的1/3、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或蛛網(wǎng)膜下腔出血征象；(2)昏迷或臨床評(píng)估(如NIHSS﹥25)和(或)其他合適的影像學(xué)證實(shí)為嚴(yán)重腦卒中；(3)發(fā)病時(shí)伴有癲癇發(fā)作；(4)90 d內(nèi)有過腦卒中史；(5)其他RT-PA溶栓禁忌證同RT-PA藥品說明書。

1.3測(cè)定指標(biāo) 樣本在入院后溶栓前基線MMP-9水平，樣本的基線NIHSS評(píng)分。溶栓后24 h復(fù)查頭CT，判斷是否存在出血性轉(zhuǎn)化。根據(jù)ECASSⅡ試驗(yàn)〔10〕，SICH的定義為：患者的臨床癥狀惡化與CT證實(shí)的顱內(nèi)出血有時(shí)間相關(guān)性，NIHSS評(píng)分增加4分以上。

觀察3個(gè)月內(nèi)的好轉(zhuǎn)率、死亡率、治愈率等。3個(gè)月時(shí)查NIHSS、mRS、Barthel。根據(jù)NINDS試驗(yàn)〔11〕，NIHSS減少≥4分或完全改善視為有效。根據(jù)ECASSⅢ試驗(yàn)，NIHSS減少≥8分或NIHSS為0或1分，認(rèn)為痊愈。mRS 0～1分認(rèn)為臨床結(jié)局良好；Barthel指數(shù)≥95分也認(rèn)為預(yù)后良好。

1.4試劑 ELISA試劑盒為美國SANTA試劑盒。

2 結(jié) 果

2.1療效評(píng)價(jià)和預(yù)后 3個(gè)月時(shí)預(yù)后良好的比例在高齡組和非高齡組分別為50%(7/14)和43.5% (30/69)(P=0.203)。兩組患者癥狀性出血率無明顯差異(P=0.4)，死亡率無明顯差異(P=0.42)。見表2。

2.2MMP-9指標(biāo)的比較 溶栓前兩組基線MMP-9水平差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.825)，接受rt-PA溶栓治療組共有7例(8.4%)伴發(fā)出血。

表2 兩組患者溶栓療效及安全性分析〔n(%)〕

3 討 論

我國已步入老齡化社會(huì)，高齡老年人腦梗死發(fā)病率逐年升高，但是目前各國對(duì)高齡老年人的腦梗死靜脈溶栓治療仍有爭議。進(jìn)行高齡老年人腦梗死靜脈溶栓治療的安全性、有效性研究尤為重要。國外研究〔3～8〕顯示高齡患者rt-PA溶栓治療后，總體上預(yù)后較差，但是并發(fā)SICH發(fā)生率為0%～13%(平均6.1%)，與NINDS試驗(yàn)溶栓組 (6.4%)比較無明顯增加，但高于ECASSⅢ試驗(yàn)2.4%〔12〕。美國的NINDS試驗(yàn)中溶栓治療的年齡沒有上限，但是ECASSⅢ試驗(yàn)卻排除了年齡>80歲的患者，而且兩個(gè)試驗(yàn)的時(shí)間窗有所不同(NINDS試驗(yàn)為3 h，ECASSⅢ試驗(yàn)為4.5 h),所以這似乎提示高齡患者依然可以進(jìn)行溶栓治療，但是溶栓時(shí)間窗越短似乎癥狀性出血發(fā)生率越低，當(dāng)然這需要更進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。

Sylaja等〔6〕和Chen等〔8〕研究顯示，患者使用rt-PA溶栓治療后高齡組與非高齡組并發(fā)SICH發(fā)生率相似。Ford等〔13〕研究顯示，高齡組和非高齡組的患者溶栓治療后并發(fā)SICH的發(fā)生率無明顯差異。以上研究顯示，經(jīng)過嚴(yán)格篩選除了年齡≥80歲外，其他均符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的高齡患者與年齡<80歲患者的SICH發(fā)生率相似，根據(jù)我們的研究，也認(rèn)為年齡增加不為溶栓后并發(fā)SICH的危險(xiǎn)因素。年齡≥80歲的高齡患者也可以給予溶栓治療。本研究與Ford等〔13〕觀點(diǎn)一致。Tanne等〔3〕和Engerher等〔5〕研究顯示，在3個(gè)月存活的患者中高齡組和非高齡組預(yù)后良好的比例相似。

MMPs 系統(tǒng)是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解和重構(gòu)的主要因子。尤其MMP-9 含有纖連蛋白結(jié)合區(qū)域，它們可以特異性攻擊Ⅳ型膠原、層蛋白和纖連蛋白等，與細(xì)胞外基質(zhì)的降解關(guān)系最為密切。細(xì)胞外基質(zhì)是構(gòu)成血腦屏障的成分之一，故MMP-9參與腦缺血早期血腦屏障的破壞，很多研究證實(shí)MMP-9對(duì)溶栓后出血有預(yù)測(cè)作用。Montaner 等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)治療前高水平的MMP-9 與最終出現(xiàn)pH 有顯著相關(guān)性。而且治療前的MMP-9水平高低與出血程度顯著相關(guān)。Castellanos等〔15〕對(duì)87 例rt-PA 溶栓患者M(jìn)MP-9 水平與HT 關(guān)系的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組、non-HT 組，HI-1 組，HI-2 組及PH 組溶栓治療前的MMP-9 水平有顯著性差異。由于大多數(shù)溶栓研究的人群年齡限制在80歲以下，故在MMP-9對(duì)溶栓后出血性轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)作用的研究中很少能得到年齡≥80歲患者的MMP-9數(shù)據(jù)。本研究中MMP-9作為評(píng)價(jià)靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的生物標(biāo)志物，在高齡患者中并無不同。

本研究僅僅是一個(gè)初步的臨床觀察，不足之處在于高齡患者的例數(shù)相對(duì)較少，不能進(jìn)一步評(píng)價(jià)哪些高齡患者更適合溶栓治療。研究顯示高齡患者靜脈溶栓治療是有效和安全的，但是溶栓條件可能會(huì)更為嚴(yán)格，比如時(shí)間窗等條件限制會(huì)有所不同，所以我們認(rèn)為經(jīng)過嚴(yán)格篩選的高齡患者可以給予靜脈溶栓治療。

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