鄒雪燕 李雷陽 張小娟 曲海燕

(山東省胸科醫(yī)院心內科，山東 濟南 250013)

冠狀動脈慢血流(CSF)現象由Tambe等〔1〕首次提出，但是對產生這一現象的原因，目前國內外的研究還不多，其病因及發(fā)病機制仍不明確，治療亦處于研究階段。本研究探討CSF發(fā)生的可能危險因素，并觀察曲美他嗪對其治療效果。

1 對象與方法

1.1對象 回顧性分析2005年1月至2011年6月在我院因典型或不典型胸痛、胸悶懷疑有冠心病者行冠狀動脈造影的影像學資料，將冠狀動脈造影顯示存在CSF的病例43例為CSF組，并隨機選取同期冠狀動脈造影顯示血流正常的病例40例為對照組。兩組均排除既往有冠心病、心肌梗死、冠狀動脈異常擴張、冠狀動脈瘤、冠狀動脈血栓、冠狀動脈夾層、心肌病、瓣膜病的病人。兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙者所占比例，白細胞計數、血小板計數、空腹血糖、血脂的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而CSF組紅細胞計數、體重指數、尿酸水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

1.2冠狀動脈血流速度的評價方法 從橈動脈或股動脈途徑采用Judkins技術行選擇性冠狀動脈造影，于不同體位采集完整的圖像，再記錄造影劑從進入某支冠狀動脈至造影劑到達該支冠狀動脈遠端末梢處的心動周期。由兩名有經驗的心內科冠狀動脈介入醫(yī)生獨立讀片，使用心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級方法來評價冠脈血流的速度，即灌注造影劑從進入某支冠狀動脈至造影劑到達該支冠狀動脈遠端末梢處長于3個心動周期即為慢血流(TIMI血流2級)〔2〕，左心室造影收縮功能無異常。

1.3測量指標及實驗分組 分別收集兩組患者性別、年齡、心率、血壓、白細胞、紅細胞、血小板、空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、尿酸、體重指數、部分凝血活酶時間(APTT)等檢查結果。CSF組患者在冠脈造影確診后即給予藥物治療，以治療方法將CSF組患者分為兩組：曲美他嗪組22例，在常規(guī)硝酸酯類藥物及阿司匹林藥物治療基礎上均加用曲美他嗪治療(20 mg/d)，療程3個月；非曲美他嗪組21例，常規(guī)采用硝酸酯類藥物及阿司匹林藥物治療，未服用曲美他嗪。曲美他嗪組與非曲美他嗪組患者年齡、性別、既往史、隨訪時間均無統(tǒng)計學差異。

1.4評定標準 臨床癥狀評定標準：有效：胸部不適癥狀明顯減輕；無效：胸部不適癥狀無明顯改善。冠狀動脈血流評定標準：冠狀動脈血流達到TIMI3級血流(正常冠狀動脈血流)為有效，TIMI 2級及以下血流為無效。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、χ2檢驗和多元Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1多元回歸分析 在校正了性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙等危險因素后僅體重指數(P=0.009，OR=1.227)、尿酸(P=0.025，OR=2.225)是CSF的危險因素，提示隨著體重指數、尿酸水平的升高，CSF發(fā)生的危險性增加。

表1 兩組臨床指標的比較

2.2治療結果 療程結束時，兩組中均無心血管事件發(fā)生，曲美他嗪組和非曲美他嗪組患者臨床癥狀好轉〔16例(72.7%) vs 7例(33.3%)〕及冠狀動脈血流改善〔13例(59.0%) vs 5例(23.8%)〕有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

3 討 論

常規(guī)冠狀動脈造影中CSF的檢出率約為1%〔3〕。從一般的臨床角度看CSF常被認為是偶然現象，但是有一些臨床研究已提示CSF也能引起相應的臨床事件，包括心絞痛、心肌梗死、猝死等〔4〕。傳統(tǒng)理論認為CSF現象的主要原因是微血管功能失調〔5〕，阻力增加。也有研究認為該現象的發(fā)生與血管內皮細胞的功能和結構異常密切相關〔6〕。通常冠狀動脈血流的調節(jié)依賴于內皮細胞釋放血管收縮物質和血管舒張物質，而內源性一氧化氮(NO)是一種內皮釋放的血管舒張因子，是調節(jié)血管張力的主要物質。研究證實了CSF患者的NO水平明顯降低〔7〕。同樣，內皮細胞結構也是影響冠狀動脈血流的原因之一，正常和完整的內皮細胞是冠狀動脈血流速度保持正常的前提，有研究發(fā)現CSF患者的冠狀動脈雖然在常規(guī)造影時未見到明顯管腔狹窄或不規(guī)則，但血管內超聲卻已發(fā)現彌漫性內膜增厚、血管壁鈣化和粥樣斑塊形成的表現〔8〕。因此，有學者認為CSF可能是動脈粥樣硬化早期階段的一種表現形式〔9〕。

AHA/ACC將肥胖列為動脈粥樣硬化性心臟病主要的、可調節(jié)的獨立危險因素。肥胖致動脈粥樣硬化、增加心血管危險的機制非常復雜。大量的基礎研究表明，脂肪組織是一活躍的內分泌和旁分泌器官，能分泌大量的細胞因子和生物活性介質，如瘦素、脂聯素、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，這些因子通過多種途徑導致動脈內皮的損傷、細胞的遷移增殖和脂質的沉積，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展；同時，肥胖本身還能增加其他動脈粥樣硬化危險因素(如高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥)的發(fā)生，進一步加速動脈粥樣硬化的進程〔10〕。

還有研究發(fā)現尿酸水平增高是CSF的危險因素〔11〕。其可能通過以下途徑參與CSF現象的形成：首先，尿酸的形成往往伴有氧自由基、過氧化氫等活性氧生成，參與炎癥反應，滅活NO，從而損傷血管內皮細胞，以至于血管內皮功能不良，造成CSF；其次，高尿酸水平可促進LDL氧化和脂質過氧化，增加和放大氧化應激反應，損傷內皮功能，降低冠脈血流儲備，同時促使動脈粥樣硬化斑塊形成，而早期的冠狀動脈彌漫性動脈粥樣硬化斑塊形成可以增加血管阻力，而導致其血流緩慢；此外，高尿酸血癥患者尿酸結晶析出，沉積于血管內壁，直接損傷血管內膜，誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化，使冠狀動脈血流變慢〔12〕。

研究顯示，糖耐量異常與CSF現象明顯相關〔13〕；也有研究顯示，CSF組血漿同型半胱氨酸水平明顯高于對照組〔14〕；還有研究發(fā)現，血小板活性增高與冠狀動脈內血流速度相關〔15〕。傳統(tǒng)的硝酸酯類藥物對CSF現象治療效果不明顯，其原因是冠狀動脈微血管內缺乏使硝酸酯類藥物生物轉化為有活性代謝產物所必需的酶，硝酸酯類藥物僅擴張直徑>200 μm的冠狀動脈血管。雙嘧達莫主要作用于直徑≤200 μm的小血管，對CSF現象可能有效，但是該藥有“盜血”現象，而且目前亦無大樣本的臨床試驗對其療效及安全進行評價。他汀類藥物通過降低膽固醇，內皮保護、抗栓、抗炎等作用，可使高危冠心病患者獲益，減少心血管事件的發(fā)生。因此，有學者〔16〕提出該類藥物對CSF現象患者可能有益。本文提示曲美他嗪可以減輕CSF患者癥狀，改善CSF，其機制可能是曲美他嗪可抑制脂肪酸β氧化和刺激葡萄糖氧化，改善糖酵解與葡萄糖氧化耦聯，優(yōu)化心肌細胞能量供應，具有抗心肌缺血作用；可減少細胞內H+、Na+、Ca2+超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜，具有抗氧化、抗凋亡等細胞保護作用；可減少血小板內環(huán)磷酸腺苷的含量，從而抑制血小板聚集；能增加NO的釋放，減少內皮素-1的生成，逆轉血管內皮細胞損傷。Topal等〔17〕研究亦發(fā)現，曲美他嗪可改善CSF現象患者的心率變異參數，提高內皮ET-1和NO水平，改善心絞痛癥狀。

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