茅益民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

由于在常規(guī)涉及診斷和干預(yù)的臨床研究中妊娠期婦女通常均被排除在外，因此，當(dāng)某些診斷方法或用于干預(yù)的新藥被批準(zhǔn)上市后，往往缺乏與妊娠期安全性有關(guān)的有力數(shù)據(jù)。然而，這對伴隨胃腸道和肝臟疾病的妊娠期婦女和診治的醫(yī)師而言，卻是個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，這種挑戰(zhàn)貫穿于臨床診斷、評估和治療的整個過程，影響臨床決策。因此，了解妊娠期常見的胃腸道和肝臟疾病基于實(shí)踐診療中的現(xiàn)有證據(jù)和相關(guān)治療藥物的妊娠安全性信息，將有助于我們準(zhǔn)確評估在妊娠期開展相應(yīng)診療手段的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，為懷孕和計(jì)劃懷孕的慢性胃腸道和肝臟疾病患者提供最佳的建議和管理。

一、妊娠期影像學(xué)技術(shù)和內(nèi)鏡的應(yīng)用

常規(guī)的影像學(xué)技術(shù)和內(nèi)鏡檢查是臨床診斷、評估消化系統(tǒng)疾病的常用手段，不同方法對妊娠期胎兒安全性的影響不盡相同。

1. 影像學(xué)技術(shù)：超聲技術(shù)由于不含電離輻射，對妊娠期婦女較為安全，是妊娠期最常用的檢查手段。妊娠期核磁共振成像技術(shù)的應(yīng)用，目前認(rèn)為，如果不使用釓，也具有較好的風(fēng)險(xiǎn)獲益比[1]。而妊娠期CT檢查則對胎兒存在一定風(fēng)險(xiǎn)，尤其是妊娠第2～20周，對輻射最為敏感。妊娠2周內(nèi)如暴露的輻射劑量超過0.1 Gy，可導(dǎo)致植入失敗的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為如果輻射劑量不超過0.05～0.15 Gy，并不會導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)升高，但即使胎兒在宮內(nèi)受到小劑量輻射，也可能存在致癌的風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，除非必須，妊娠期間尤其是早期妊娠，應(yīng)盡可能避免CT檢查。

2. 內(nèi)鏡檢查：僅少數(shù)研究[3]報(bào)道了妊娠期消化道內(nèi)鏡檢查的安全性，但均表明胃鏡或結(jié)腸鏡檢查并不會導(dǎo)致對胎兒的不良預(yù)后。胃鏡檢查后產(chǎn)婦可因下食管括約肌無力而增加吸引術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)臨床需要時，相對于影像學(xué)和手術(shù)治療，內(nèi)鏡檢查提供了一個相對安全的選擇，但應(yīng)盡量避免在妊娠期的前3個月進(jìn)行[4]。

用于結(jié)腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備的聚乙二醇(PEG)是非吸收性的，對體液和電解質(zhì)平衡無影響，其在妊娠期的安全性尚未有研究報(bào)道。然而，由于在治療妊娠相關(guān)便秘中常規(guī)應(yīng)用的間接證據(jù)，提示PEG制劑用于腸道準(zhǔn)備具備較好的安全性。磷酸鈉制劑可能導(dǎo)致體液和電解質(zhì)失衡，應(yīng)謹(jǐn)慎使用[5]。

目前越來越多的麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑用于內(nèi)鏡檢查以提高患者的耐受性。根據(jù)美國麻醉醫(yī)師學(xué)會和美國婦產(chǎn)科學(xué)院的聯(lián)合聲明，目前使用的麻醉劑并未發(fā)現(xiàn)對人體具有致畸作用[6]。臨床常用的丙泊酚在妊娠期前3個月的安全性尚無很好的研究，由于治療窗狹窄，如確需使用，應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉醫(yī)師實(shí)施，并密切監(jiān)測[7]。咪達(dá)唑侖盡管導(dǎo)致先天異常的風(fēng)險(xiǎn)較低，但也應(yīng)避免在妊娠期前3個月內(nèi)應(yīng)用。氟馬西尼在妊娠期應(yīng)用的報(bào)道很少，在動物實(shí)驗(yàn)研究中未見致畸作用，但胚胎暴露后發(fā)現(xiàn)雄性大鼠后代可出現(xiàn)輕微的神經(jīng)行為改變[8]。納洛酮是作用迅速的阿片受體拮抗劑，靜脈注射后2 min內(nèi)通過胎盤，但目前尚未觀察到有致畸作用[9]。

二、妊娠期常見胃腸道和肝臟疾病

1. 惡心和嘔吐：是妊娠期常見的消化道癥狀，50%～90%的妊娠期婦女可出現(xiàn)，在妊娠期前3個月尤為常見，多達(dá)15%的孕婦癥狀持續(xù)超過16周或整個妊娠期，癥狀嚴(yán)重程度可從輕微到嚴(yán)重(妊娠劇吐)[10]。胃運(yùn)動障礙在妊娠期惡心和嘔吐的發(fā)病機(jī)制中起一定作用，但也存在其他因素，如與妊娠相關(guān)的前庭神經(jīng)系統(tǒng)以及味覺和嗅覺的改變，行為和心理因素等。需提醒的是，除考慮妊娠因素外，尚需排除可能導(dǎo)致惡心和嘔吐的其他潛在病因。

多數(shù)出現(xiàn)惡心和嘔吐的妊娠期婦女無需使用止吐藥，可通過包括飲食調(diào)節(jié)(如少食多餐)等非藥物手段減輕癥狀。癥狀嚴(yán)重或不間斷者，則可考慮藥物治療以避免體重下降或脫水等并發(fā)癥的出現(xiàn)。常用的藥物包括甲氧氯普胺、普魯氯嗪、異丙嗪、曲美芐胺和昂丹司瓊。最近一項(xiàng)超過3 400名孕婦的研究[11]顯示，妊娠期前3個月服用甲氧氯普胺并未增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析[12]證實(shí)了琥珀酸多西拉敏(10 g)與維生素B6(10 g)聯(lián)合應(yīng)用對胎兒的安全性。一項(xiàng)包括數(shù)千名妊娠期婦女的研究[13]顯示，應(yīng)用昂丹司瓊也未發(fā)現(xiàn)先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高。對吩噻嗪類的研究也未發(fā)現(xiàn)增高的致畸風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)注意的是，這些藥物曾有報(bào)道出現(xiàn)新生兒戒斷癥狀和錐體外束影響。上述在妊娠期婦女研究中的證據(jù)提示這些藥物對胎兒是相對低風(fēng)險(xiǎn)的。

2. 胃食管反流病(GERD)：GERD在妊娠期婦女中有較高的發(fā)生率，為30%～80%[14]，原因可能與妊娠時胃食管連接處功能和結(jié)構(gòu)的改變、雌激素升高導(dǎo)致的食管括約肌壓力降低和妊娠時的體重增加等有關(guān)。妊娠期GERD的癥狀與普通人群相比并無差異，孕前就診斷有GERD者，癥狀可隨妊娠期延長而逐漸加重[15]。

癥狀輕微者，只需生活方式和飲食調(diào)整，如應(yīng)告知患者少食多餐、睡前3 h避免攝入食物、抬高床頭以及避免可能加重癥狀的姿勢等。上述方法無法緩解癥狀時，可考慮藥物治療。

抗酸藥是GERD治療的主要藥物，可有效緩解癥狀，動物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有致畸作用[16]。需注意的是，三硅酸鎂大劑量長期應(yīng)用，可出現(xiàn)胎兒腎結(jié)石、肌張力低下和呼吸窘迫等風(fēng)險(xiǎn)；碳酸氫鈉也有發(fā)生代謝性堿中毒和液體潴留的風(fēng)險(xiǎn)。作為黏膜保護(hù)劑的硫糖鋁不能被吸收，孕婦中應(yīng)用的數(shù)據(jù)有限。

作為H2受體拮抗劑，有研究顯示接受雷尼替丁治療的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的概率增高，但大型數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)雷尼替丁并未對妊娠產(chǎn)生不利影響[17]。其他H2受體拮抗劑在妊娠期間是否安全的動物或人群研究較少。

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)中，動物研究發(fā)現(xiàn)治療劑量的奧美拉唑可導(dǎo)致胚胎和胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，大劑量有致畸作用。但在一些前瞻性研究中奧美拉唑被證明是安全的[18]。其他PPIs，如埃索美拉唑和蘭索拉唑，雖然動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)毒性較低，但由于人群試驗(yàn)的缺乏，其安全性尚無明確結(jié)論。因此，PPIs只能用于其他治療無效，而又必需在妊娠期接受治療的孕婦。

對伴隨幽門螺桿菌(Hp)感染的GERD患者，由于目前證據(jù)表明根除Hp與否與GERD癥狀的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展并無明確相關(guān)性[19]，而且，用于根除Hp的三聯(lián)或四聯(lián)療法的藥物包括PPI或H2受體拮抗劑、鉍劑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四環(huán)素等，其中鉍劑和四環(huán)素均有致畸作用[20]。因此，基于Hp與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，以及治療藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的綜合考慮，原則上不建議在妊娠期行根除Hp治療。

3. 腸易激綜合征(IBS)：IBS在生育期婦女中占相當(dāng)一部分。盡管妊娠期常伴有腹部不適，尤其是便秘，但目前尚不清楚妊娠對IBS癥狀的影響。有研究發(fā)現(xiàn)孕前診斷為IBS的患者流產(chǎn)和宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。

總體而言，IBS治療藥物中的瀉藥、止瀉藥和止痙藥等在妊娠期的安全性尚未被充分研究。盡管尚未最終確定，但一些證據(jù)表明洛哌丁胺在妊娠早期使用時可能與先天畸形有關(guān)系[22]，因此，在妊娠早期應(yīng)避免使用該藥。PEG的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為較低。尚無磷酸鈉制劑在妊娠期應(yīng)用的報(bào)道，但其潛在風(fēng)險(xiǎn)不能被排除，這些藥物應(yīng)避免。

阿洛司瓊動物實(shí)驗(yàn)未見生殖毒性，但缺乏妊娠人群的臨床數(shù)據(jù)。利福昔明在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高劑量時具有致畸作用，但在人類妊娠中也無報(bào)道。因此，阿洛司瓊和利福昔明只有在無其他替代療法且利大于弊時才能在妊娠期使用。妊娠期豚鼠服用魯比前列酮后，流產(chǎn)率隨劑量增加而增高，但未見其致畸性風(fēng)險(xiǎn)增高。妊娠期婦女應(yīng)用魯比前列酮治療便秘型IBS(IBS-C)也缺乏高質(zhì)量的研究。

三環(huán)類抗抑郁藥在IBS的治療中日益普遍，但在妊娠期應(yīng)用的安全性缺乏大型臨床研究。動物研究中，小鼠、大鼠或家兔口服高劑量時是否致畸尚存爭議。有報(bào)道[23]顯示，妊娠期婦女服用阿米替林可出現(xiàn)嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響、四肢畸形或生長遲緩。因此，阿米替林、多塞平和地昔帕明只有在對母親的益處大于對胎兒的傷害風(fēng)險(xiǎn)時才考慮應(yīng)用。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)帕羅西汀、西酞普蘭和氟西汀在妊娠期的安全性有較多報(bào)道。SSRIs可通過胎盤，可能導(dǎo)致畸形。但在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[24]中，妊娠期應(yīng)用SSRIs引起死產(chǎn)、新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低。最近一項(xiàng)Meta分析[25]顯示，氟西汀和帕羅西汀可致顯著畸形。因此，在妊娠早期應(yīng)避免應(yīng)用氟西汀和帕羅西汀。

對屬于功能性胃腸道疾病范疇的IBS的治療，妊娠期應(yīng)盡可能采納大部分指南推薦的生活方式療法，如飲食改變，對IBS-C者應(yīng)增加纖維和水的攝入，對腹瀉型IBS(IBS-D)者應(yīng)減少脂肪和牛奶的攝入。妊娠期藥物的應(yīng)用，應(yīng)全面評估藥物治療的獲益和可能帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4. 炎癥性腸病(IBD)：妊娠期IBD的活動性與自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、出生體重低有關(guān)，且增加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和緊急剖腹產(chǎn)的概率[26]。因此，維持妊娠期IBD的緩解對母嬰的整體結(jié)局有益，應(yīng)在孕前就接受治療。

柳氮磺吡啶和對氨基水楊酸鈉在妊娠期應(yīng)用被認(rèn)為是安全的，但應(yīng)同時服用更高劑量的葉酸。最近，一個帶有鄰苯二甲酸酯糖衣的美沙拉秦制劑的妊娠安全性分級被美國食品與藥品管理局(FDA)由B類降為C類，原因是在動物研究中發(fā)現(xiàn)其可增加男性泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

糖皮質(zhì)激素由于有增加高血壓和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，故妊娠期婦女因IBD復(fù)發(fā)或高活動性而必需應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格隨訪。有報(bào)道提示在妊娠期前3個月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會增加口面部畸形的風(fēng)險(xiǎn)[28]，但在大規(guī)模人群研究中并未得到證實(shí)。妊娠后期服用糖皮質(zhì)激素可能會導(dǎo)致新生兒腎上腺功能不全，故嬰兒在出生后應(yīng)由兒科醫(yī)師進(jìn)行檢查[29]。

免疫抑制劑在妊娠期的應(yīng)用充滿爭議。硫唑嘌呤(AZA)可以通過胎盤，多數(shù)研究顯示并不會增加新生兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但最近一項(xiàng)Meta分析顯示，其會增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[30]。環(huán)孢菌素在IBD中的應(yīng)用僅限于小部分在妊娠期出現(xiàn)嚴(yán)重復(fù)發(fā)的孕婦，且未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增高。

甲氨蝶呤(MTX)和沙利度胺具有致畸作用[31]，建議在嘗試懷孕前至少3～ 6個月停止用藥。如在接受MTX治療時受孕，需立即停止用藥，并開始大劑量葉酸替代療法，此外，應(yīng)考慮治療性流產(chǎn)。

英夫利西單抗(IFX)和阿達(dá)木單抗(ADA)均是免疫球蛋白(Ig)G1抗體，可通過胎盤[32]。小型研究提示，IFX在妊娠期短期風(fēng)險(xiǎn)較低，且不會致畸[33]。ADA的研究數(shù)據(jù)有限，但無妊娠期服用ADA導(dǎo)致不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增高的報(bào)道。妥珠單抗通過被動擴(kuò)散穿過胎盤。小型研究顯示，臍帶血賽妥珠單抗的濃度非常低，幾乎檢測不到(<2 g/mL)[34]。這類腫瘤壞死因子(TNF)α拮抗劑對胎兒生長發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長期影響以及新生兒傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前仍然未知。

5. 慢性乙型肝炎(CHB)：在中國CHB是主要的肝臟疾病。表面抗原陽性且血清乙型肝炎病毒(HBV)-DNA陽性的母親，垂直傳播導(dǎo)致新生兒慢性HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)80%～ 90%。

在慢性HBV感染孕婦中降低垂直傳播的臨床研究非常有限?；仡櫺匝芯勘砻鳎追蚨ㄖ委熆砂踩販p少垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)[35]；在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，56例經(jīng)拉米夫定治療與52例未經(jīng)治療的高HBV-DNA載量母親，分別有18%和39%的新生兒在一年內(nèi)感染HBV[36]。但試驗(yàn)均很難排除乙肝免疫球蛋白和疫苗接種對試驗(yàn)結(jié)果的影響。

所有已被批準(zhǔn)的核苷(酸)類似物均有潛在的生殖毒性，其中替比夫定和替諾福韋屬B類，另三種屬C類。因此，在說明書和產(chǎn)品標(biāo)簽中均有顯著的警告提醒人們在懷孕之前和懷孕期間應(yīng)用這些藥物可能對胎兒潛在的不利風(fēng)險(xiǎn)。美國的數(shù)據(jù)顯示，在懷孕的HIV人群中，前3個月服用拉米夫定和替諾福韋孕婦的嬰兒出生缺陷率分別是3.1%(85/2 784)和2.2%(11/491)，發(fā)生率與普通美國人群相似[37]。但在慢性HBV感染的孕婦中尚缺乏這樣的數(shù)據(jù)。同樣，恩替卡韋、阿德福韋和替比夫定導(dǎo)致胎兒有先天缺陷風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)據(jù)也不足。因此，建議在懷孕的前3個月中應(yīng)避免使用這一類藥物，如必須使用應(yīng)盡可能地采用B類藥。

6. 肝硬化和食管靜脈曲張：肝硬化孕婦的自然流產(chǎn)率明顯高于一般人群，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也增加，高達(dá)25%。同樣，圍產(chǎn)期死亡率升高，可能達(dá)18%[38]。妊娠肝硬化患者由于門靜脈高壓導(dǎo)致的脾血流量增加，脾動脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加，且20%的脾動脈瘤破裂發(fā)生在妊娠期，多為妊娠后期[39]。

存在肝硬化和食管靜脈曲張的孕婦食管靜脈曲張出血的發(fā)生率高達(dá)78%。盡管無官方指南，但建議肝硬化孕婦在妊娠期的第4～6個月或之前進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。對中重度靜脈曲張的患者，可考慮應(yīng)用β受體阻滯劑如普萘洛爾、納多洛爾或食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)。普萘洛爾最常見的不良反應(yīng)包括胎兒生長遲緩、新生兒低血糖和新生兒心動過緩。如果出現(xiàn)食管靜脈曲張出血應(yīng)內(nèi)鏡下治療；經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(TIPS)可能是一個適當(dāng)?shù)难a(bǔ)救措施，但需評估輻射致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無奧曲肽在孕婦中的研究。

三、消化系統(tǒng)常見藥物妊娠安全性分級

妊娠期婦女使用藥物時，藥物或其代謝產(chǎn)物可能會經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒的血循環(huán)，有影響胎兒發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)。為此，F(xiàn)DA制定了藥物危害等級標(biāo)準(zhǔn)，包括妊娠安全性A、B、C、D和X共5級(表1)。常見消化系統(tǒng)藥物的妊娠安全性分級見表2。

表1 FDA的藥物妊娠安全性分級

表2 常見消化系統(tǒng)藥物的妊期娠安全性分級

續(xù)表2 表2 常見消化系統(tǒng)藥物的妊期娠安全性分級

續(xù)表2 表2 常見消化系統(tǒng)藥物的妊期娠安全性分級

四、總結(jié)和展望

妊娠是一種特殊情況，內(nèi)環(huán)境的改變對原有慢性消化系統(tǒng)疾病的影響尚不清楚，且臨床決策需兼顧孕婦和胎兒，因此，妊娠期慢性胃腸道和肝臟疾病的管理，需綜合權(quán)衡診斷、治療決策對母子雙方的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。但如何評估臨床決策的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，是醫(yī)務(wù)人員面臨的難題，所以，根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)形成針對這一特殊慢性消化系統(tǒng)疾病人群的最佳建議和管理，應(yīng)擺上議事日程。同時，多學(xué)科合作，加強(qiáng)針對妊娠期婦女這一特殊人群的臨床研究，提供更多強(qiáng)有力證據(jù)來優(yōu)化母親和孩子的結(jié)局應(yīng)是今后最迫切的任務(wù)。

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