孟亞紅 韓秀華 孫麗華 程韻楓

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院血液科，上海 201700；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以漿細(xì)胞惡性增生為主要特征的惡性血液病，常見的臨床表現(xiàn)有骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。目前，MM的化療方案主要以獲得緩解病情、延長生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量為治療目標(biāo)。沙利度胺(thalidomide)具有免疫調(diào)節(jié)和抑制血管生成的作用，近年來被用于MM的治療[1]。本研究以單純VAD方案為對(duì)照，探討沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM的有效性和安全性，并研究治療前后ESR、β2-MG、CRP、Hb等指標(biāo)的變化，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月—2012年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院血液科住院的38例MM患者，其中男性26例，女性12例；年齡38～8l歲，平均年齡(63.5±1.6)歲；IgG型 20例，lgA型10例，輕鏈型5例，不分泌型3例；診斷時(shí)Durie-Salmon分期為：Ⅰ期8例,ⅡA 12例，ⅡB 8例，ⅢA 10例,所有患者的診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。將38例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組：治療組(TVAD組，n=22)采用VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療，對(duì)照組(VAD組，n=16)單用VAD方案治療。兩組患者年齡、性別比例、疾病分期等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組病程分期及分型 (n)

1.2 治療方法 兩組患者在給予抗生素以及輸注濃縮紅細(xì)胞和血小板等治療的基礎(chǔ)上，分別采用相應(yīng)方案進(jìn)行治療。VAD組：靜脈滴注長春新堿0.5 mg/d，第l～4天；阿霉素10 mg/(m2·d)，第1～4天；地塞米松20 mg/d，靜脈滴注，第1～4天，第9～12天，第17～20天；每療程4周，重復(fù)4個(gè)療程。TVAD組：VAD方案聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺(由江蘇省常州制藥廠生產(chǎn)，25 mg/片)，沙利度胺的起始劑量為50 mg/d，以后每周增加50～100 mg/d，至患者不能耐受為止，最高劑量不超過每日300 mg，每療程8周，重復(fù)4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后及治療期間定期檢查血常規(guī)、血生化、ESR以及β2-MG、Hb等指標(biāo)，必要時(shí)檢查骨髓象；Hb檢測采用氰酸鹽法，每2周測定一次；β2-MG采用放射性免疫法。治療期間觀察并記錄兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。完全緩解(complete response，CR)：(1)血、尿免疫固定電泳陰性；(2)無任何軟組織漿細(xì)胞瘤的表現(xiàn)及骨髓內(nèi)漿細(xì)胞≤5％。部分緩解(partial response，PR)：(1)血清M 蛋白量下降≥50％，或24 h尿M蛋白下降≥90％，或24 h尿M蛋白<0.2 g/L；(2)漿細(xì)胞腫瘤的兩個(gè)最大直徑之積縮小50％ 以上。CR與PR之和為總有效率。無效：不滿足以上條件者。有效率為部分緩解率和緩解率之和。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效的比較 治療4個(gè)月后，TVAD組患者的總有效率高于VAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較 (n，％)

2.2 兩組患者預(yù)后指標(biāo)的比較 TVAD組治療后β2-MG、CRP、ESR、漿細(xì)胞比例的下降以及Hb升高的幅度均大于VAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組預(yù)后指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng) 治療期間IVAD組有3例出現(xiàn)白細(xì)胞減少(14％)，8例發(fā)生肺部感染(36％)，12例出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎表現(xiàn)(55％)，6例便秘(27.3％)；VAD組白細(xì)胞減少3例(19％)，肺部感染6例(38％)，周圍神經(jīng)炎8例(50％)，便秘3例(19％)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)癥治療后癥狀消失，不影響治療。

3 討 論

目前，MM的主要治療方法包括大劑量化療、放療和自體造血干細(xì)胞移植等，但對(duì)于高齡、全身?xiàng)l件差或無條件進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療的患者，則仍以化學(xué)治療為主。VAD 方案仍是目前治療MM 的主要方案之一，尤其對(duì)于無力承擔(dān)硼替佐米方案治療費(fèi)用的患者，VAD方案是較好的選擇。VAD方案治療MM的有效率為50％～70％[3]，但部分患者會(huì)原發(fā)耐藥或緩解后復(fù)發(fā)。沙利度胺聯(lián)合化療法是近十年來MM治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展之一，沙利度胺可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長；同時(shí)，沙利度胺可刺激細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，從而增加細(xì)胞免疫能力，促進(jìn)白細(xì)胞介素-2 和干擾素的分泌，從而使得自然殺傷細(xì)胞的活性增強(qiáng)而起到免疫調(diào)節(jié)作用。研究[4]表明，治療MM時(shí)，采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松、馬法蘭或MP方案可使化療有效率明顯提高。

本研究采用沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療MM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合VAD方案的完全緩解率(27.3％)及總有效率(77.2％)均顯著高于單用VAD方案；同時(shí)，沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療后，患者的不良預(yù)后因子β2-MG、CRP、ESR的下降幅度與Hb的升高幅度均大于VAD組，表明沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM較單純VAD方案療效更為顯著。治療期間，兩組最常見的不良反應(yīng)為感染和周圍神經(jīng)炎，其中前者與患者免疫力下降、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，經(jīng)積極抗感染的同時(shí)加強(qiáng)支持治療后得以改善。沙利度胺的不良反應(yīng)主要包括便秘、嗜睡、水腫、震顫和周圍神經(jīng)病變，因此，TVAD組患者的周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率相對(duì)較高，但因本研究在化療的同時(shí)給予了對(duì)癥處理，故兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合VAD方案化療與單用VAD 方案相比，療效更好，且給藥方便，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

[1]Kagoya Y,Nannya Y,Kurokawa M.Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis[J].Leuk Res,2012,36(8):1016-1021.

[2]張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社,2007:232-235.

[3]Zhao Y,Dou LP,Wang SH,et al.The efficacy and safety of PAD and VAD regimens for untreated multiple myeloma[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2010,49(9):762-764.

[4]Fayers PM,Palumbo A,Hulin C,et al.Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials[J].Blood,2011,118(5):1239-1247.