毛鋒 潘雁 李子明 蔡明輝 申屠陽

全球范圍內(nèi)，肺癌總體發(fā)病率及病死率位居各類癌癥之首[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的80%-85%[2]，手術(shù)切除是早期肺癌的首選治療方法。Ib期肺癌患者術(shù)后5年生存率為60%左右，但術(shù)后2年內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率也達(dá)到38%，預(yù)后仍然較差[3,4]，而該期患者術(shù)后是否需要輔助化療仍存在爭議[5,6]。本研究收集我院早期肺癌手術(shù)患者，依據(jù)2009年第七版UICC TNM標(biāo)準(zhǔn)重新分期，選擇其中Ib期者研究相關(guān)手術(shù)預(yù)后的臨床病理因素，并探討影響該期患者長期生存的負(fù)面因素，為早期肺癌術(shù)后輔助化療的指征提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者資料 2002年1月-2004年12月，我院共進(jìn)行肺癌手術(shù)1,518例。術(shù)前依據(jù)患者胸部增強(qiáng)CT、顱腦CT、全身骨掃描和腹部B超等判斷為Ia-IIIa期。術(shù)后病理證實(shí)I期肺癌患者398例。

1.2 研究對(duì)象 在398例I期肺癌患者中，篩選符合條件患者入組研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未行輔助放化療者；②完全性肺癌切除術(shù)者；③按UICC2009（第七版）TNM分期中T分期標(biāo)準(zhǔn)判斷，術(shù)后屬于T2aN0M0者；④腫瘤細(xì)胞分化程度按低、中低、中、中高和高分化5等級(jí)區(qū)分；⑤有完整5年隨訪資料者。按上述標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)入組Ib期肺癌患者281例，其中男158例，女123例，平均年齡59.15歲。

1.3 研究方法 281例Ib期患者隨訪的術(shù)后生存時(shí)間按月計(jì)算，死亡患者以手術(shù)日距死亡日的差值計(jì)算，存活患者以手術(shù)日距末次隨訪日的差值計(jì)算。隨訪數(shù)據(jù)源于上海疾病控制中心，所有患者隨訪至2009年12月31日。采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，用Cox模型進(jìn)行多因素生存分析，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率的比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)局 手術(shù)部位：左上葉82例，左下葉40例，右上葉83，右中葉15例，右下葉50例，右中下葉11例；術(shù)中輸血65例，未輸血216例；病理類型：腺癌184例，鱗癌69例，鱗腺混合型28例；臟層胸膜受侵240例，無臟層胸膜受侵41例；腫瘤細(xì)胞分化程度：低分化21例，中低分化22例，中分化63例，中高分化54例，高分化53例，分化未明68例；腫瘤最大直徑≤2 cm 54例，2 cm＜直徑≤3 cm 101例，3 cm＜直徑≤5 cm 126例；存在淋巴管癌栓12例，血管內(nèi)癌栓15例。

2.2 生存分析 281例患者術(shù)后5年累積生存率71%，中位生存時(shí)間87.857。男女患者5年生存狀況見圖1A。

2.3 單因素分析 用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析結(jié)果見表1。2.3.1 手術(shù)方式對(duì)生存率的影響 本組病例中，左上葉切除術(shù)者82例，左下葉切除術(shù)者40例，右上葉切除術(shù)者83，右中葉切除術(shù)者15例，右下葉切除術(shù)者50例，右中下葉切除術(shù)者11例；其中右中下葉切除術(shù)者術(shù)后中位生存期為62.43月，較其它術(shù)式者預(yù)后有明顯差異（P＜0.05），見圖1B。

2.3.2 腫瘤細(xì)胞分化程度對(duì)生存率的影響 本組病例中，低分化21例，中低分化22例，中分化63例，中高分化54例，高分化53例，分化未明68例，其中低分化者較其他分化類型者預(yù)后差（P＜0.05），見圖1C。

2.3.3 淋巴管癌栓對(duì)生存率的影響 本組病例中，存在淋巴管癌栓者12例，預(yù)后較無癌栓者差（P＜0.05），見圖1D。

2.3.4 血管癌栓對(duì)生存率的影響 本組病例中，存在脈管癌栓者15例，預(yù)后較無癌栓者差（P＜0.05），見圖1E。

2.4 Cox模型多因素生存分析 將患者年齡、性別、手術(shù)方式、術(shù)中是否輸血、腫瘤最大徑、是否侵犯胸膜、腫瘤細(xì)胞分化程度、是否合并淋巴管、血管、脈管癌栓等代入Cox模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示手術(shù)方式、腫瘤細(xì)胞分化程度、脈管內(nèi)癌栓是是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素。見表2。

3 討論

目前早期肺癌的治療原則仍是早期手術(shù)治療，但手術(shù)后仍有60%患者存活不滿5年，患者預(yù)后受多種因素的影響，因此以手術(shù)為主的多學(xué)科治療受到人們的重點(diǎn)關(guān)注。本研究綜合分析了影響Ib期肺癌患者長期生存預(yù)后的臨床、病理及治療等因素，并進(jìn)行了預(yù)后因素的Cox回歸分析，以便指導(dǎo)臨床采取更科學(xué)的治療手段以延長患者的生存時(shí)間。

IASLC（International Association for the Study of Lung Cancer）于2007年在世界肺癌大會(huì)上提出了對(duì)第7版肺癌TNM分期的修改建議對(duì)規(guī)范肺癌的診治及臨床研究起到了很重要的作用[7]?；贚og-rank分析確定的最佳切入點(diǎn)，IASLC對(duì)肺癌的分期結(jié)果顯T1腫瘤應(yīng)分為2個(gè)亞組。因此，T1期肺癌分為了2個(gè)不同預(yù)后組：≤2 cm（T1a）和＞2 cm但≤3 cm（T1b）。在符合手術(shù)完全切除、病理分期為N0（R0 pN0）的患者中，按照第6版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行調(diào)整，p T1a （腫瘤最大直徑≤2 cm，n=1,816）、p T1b（3 cm≥腫瘤最大直徑＞2 cm，n=1,653）、p T2a （5 cm≥腫瘤最大直徑＞3 cm，n=2,822）、p T2b（7 cm≥腫瘤最大直徑＞5 cm，n=825）、p T2c （腫瘤最大直徑＞7 cm，n=364）。本研究中按照新的T分期進(jìn)行分析，分析結(jié)果表明患者的5年生存率71%，與文獻(xiàn)相似，中位生存期87個(gè)月，高于舊分期的數(shù)據(jù)，這可能是因?yàn)樘蕹瞬糠直恍路制趧澐值絀Ia期的患者，因此有充分確實(shí)的信息證明第7版肺癌TNM分期的建議值得采納。

圖1 生存分析。A：281例Ib期肺癌患者生存時(shí)間分析；B：手術(shù)方式對(duì)患者生存的影響；C：腫瘤細(xì)胞分化程度對(duì)患者生存的影響；D：淋巴管內(nèi)癌栓對(duì)患者生存的影響；E：血管內(nèi)癌栓對(duì)患者生存的影響。Fig 1 Survival time analysis. A: survival time analysis of 281 patients with stage Ib lung cancer; B: the influence of operation methods for patients survival; C: the impact of tumor cell differentiation degree on patients survival; D: the impact of lymphatic tumor emboli on patients survival; E: the impact of intravascular tumor emboli on patients survival.

在腫瘤完全切除的NSCLC患者中，輔助化療已被證實(shí)能夠改善早期肺癌患者的生存[8,9]。但是目前關(guān)于Ib期患者仍然有很大的爭議。2004年在美國臨床腫瘤年會(huì)上報(bào)道美國CALGB 9633實(shí)驗(yàn)組觀察了344例Ib期患者完全切除術(shù)后輔助卡鉑加紫杉醇化療，不加輔助放療，最長隨訪4年，平均隨訪34個(gè)月，生存率增加12%（P＜0.028）[10]。但到了2006年美國臨床腫瘤年會(huì)，該研究[11]第5年的隨訪資料顯示研究組與對(duì)照組的生存曲線又逐漸歸并一致（5年生存率60% vs 57%，P=0.32），這使得I期NSCLC術(shù)后輔助化療的作用再次成為不確定因素，進(jìn)一步的分層分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療僅對(duì)腫瘤≥4 cm的Ib期病變有臨床意義，因此需要研究者對(duì)于哪些是高?；颊哌M(jìn)一步甄別。2007年，美國和加拿大兩大腫瘤研究中心的研究報(bào)告提出了完全切除的NSCLC的術(shù)后治療指導(dǎo)方針[12]，對(duì)于Ib期患者盡管一些試驗(yàn)證實(shí)術(shù)后化療可能有一定的益處，但不建議常規(guī)使用。2011版NCCN提出NSCLC術(shù)后的高危因素包括低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、腫瘤＞4 cm和臟層胸膜受累等。T2abN0且切緣陰性的患者一般僅接受觀察，有以上高危特征的患者推薦行輔助化療；T2abN0患者如切緣陽性應(yīng)該接受再切除術(shù)加化療或化放療加化療。對(duì)于手術(shù)切緣陰性的II期病變，推薦化療（1類）加或不加放療（放療為3類）。如果II期患者切緣陽性，可選治療方法包括再次手術(shù)切除加化療或化放療聯(lián)合化療[13]。

表1 281例Ib期肺癌患者生存單因素分析結(jié)果Tab 1 Results of univariate analysis of postoperative survival in the 281 patients with stage Ib lung cancer

表2 Cox模型多因素生存分析Tab 2 Cox survival analysis model

本研究中無癌栓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與有癌栓者相比：淋巴管0.155、血管0.233，血管癌栓對(duì)患者預(yù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果提示對(duì)于這部分患者可能需要進(jìn)行輔助化療?？紤]到血管內(nèi)的癌栓可能是癌細(xì)胞的擴(kuò)散的信號(hào)，與微轉(zhuǎn)移存在一定的聯(lián)系，術(shù)后細(xì)致甄別病理切片中血管癌栓就顯得極為重要，其與骨骼微轉(zhuǎn)移的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究，需要更大樣本和更長隨訪時(shí)間的研究支持該結(jié)果。盡管如此，血管癌栓作為影響預(yù)后的臨床病理指標(biāo)已受到重視，不同地域多個(gè)中心的研究都把血管受癌栓累及作為完全性手術(shù)切除的早期肺癌患者需要輔助化療的指證[14,15]。更有研究[16]認(rèn)為，血管受癌栓累及可作為TNM分期系統(tǒng)中T2期的獨(dú)立分期因素。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)Ib期非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)方式與細(xì)胞分化程度是影響預(yù)后及生存的重要因素，其中腫瘤低分化以及兩葉切除預(yù)后較單葉切除差。Ou[17]研究了1989年-2003年間19,702例I期肺癌患者，在單因素分析中發(fā)現(xiàn)中下葉腫瘤比上葉預(yù)后差（P=0.048），本研究結(jié)果與Ou的結(jié)論相似，可能是由于上葉肺癌不容易轉(zhuǎn)移到縱隔淋巴結(jié)是導(dǎo)致患者預(yù)后較好的原因。另外顯而易見的是NSCLC的分化程度與預(yù)后有很大關(guān)系，分化越低惡性程度越高，患者的生存率越低，在本試驗(yàn)中同樣得到證實(shí)。對(duì)具備以上高危因素的患者可以考慮為術(shù)后輔助化療的對(duì)象。

雖然本文為回顧性研究，但是為治療策略的制訂和進(jìn)一步前瞻性研究的設(shè)計(jì)提供了重要的參考依據(jù)。Ib期完全切除的患者如存在NCCN定義的高危因素，術(shù)后輔助化療應(yīng)能使患者有更大的生存獲益。