韓玉輝

·藥物研究·

唐山市肺結(jié)核患者耐藥情況分析

韓玉輝

目的了解唐山市肺結(jié)核患者的耐藥情況及相關(guān)影響因素并研究治療策略，為今后肺結(jié)核的防治提供依據(jù)。方法對2008至2012年唐山市疾控中心登記的初治和復(fù)治痰檢陽性的452例采用絕對濃度間接法，應(yīng)用改良羅氏培養(yǎng)基對分離菌株進行抗結(jié)核藥耐藥性測定，對5種抗結(jié)核藥物異煙肼(H)、利福平(R)、鏈霉素(S)及乙胺丁醇(E)、對氨基水楊酸鈉(P)進行療前藥物敏感試驗。結(jié)果復(fù)治組耐藥率及耐多藥率均顯著高于初治組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。初始耐藥以耐單藥為主,獲得性耐藥以耐2種藥為主。經(jīng)多因素非條件logistic回歸分析,化療史是影響耐藥的主要因素,復(fù)治患者耐藥率明顯高于初治患者(OR=3.7，95%CI為2.08～6.29，P<0.05),而不同年齡、不同性別、有無空洞、有無糖尿病對耐藥率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。復(fù)治患者既往治療用藥不規(guī)律是造成耐藥的主要原因(OR=4.7，95%CI為1.7～11.8，P<0.05)。結(jié)論唐山市肺結(jié)核患者的耐藥率在低水平，抓好初治患者的治療管理,減少不規(guī)律用藥,是控制耐藥的關(guān)鍵。

肺結(jié)核；抗藥性；危險因素

肺結(jié)核這種在19世紀非常猖獗、20世紀一度被認為已經(jīng)“消滅”了的疾病，近年來出現(xiàn)了“抬頭”的跡象,隨著抗結(jié)核藥物的廣泛使用,耐藥問題已引起了全球普遍的關(guān)注,有人認為耐多藥結(jié)核病是第三次全球結(jié)核病回升的主要原因之一，成為結(jié)核病控制中的焦點問題。為了解唐山市結(jié)核病 DOTS策略實施后結(jié)核病對一線抗結(jié)核藥的耐藥水平及相關(guān)影響因素,為今后結(jié)核病防治工作提供參考依據(jù),本文將2008至2012唐山市疾控中心登記的肺結(jié)核患者的耐藥情況進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2012年12月在唐山市疾控中心登記管理的肺結(jié)核初治及復(fù)治痰檢陽性的452例病例(含本市及外來人口)。初治患者是指從未用過抗結(jié)核藥物或用抗結(jié)核藥物不滿1個月的患者；復(fù)治患者包括不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個月以及初治失敗和復(fù)發(fā)患者.用初治患者耐藥代表初始耐藥,復(fù)治患者耐藥代表獲得性耐藥。

1.2 方法 對入選病例治療前首次培養(yǎng)陽性的分離菌株進行藥物敏感試驗。培養(yǎng)和菌種鑒定方法按照中國防癆協(xié)會《結(jié)核病診斷細菌學(xué)檢驗規(guī)程》[1]進行。藥敏試驗采用絕對濃度間接法,應(yīng)用改良羅氏培養(yǎng)基對分離菌株進行異煙肼(H)、利福平(R)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)、對氨基水楊酸鈉(P)5種常用抗結(jié)核藥物分高、低濃度作耐藥性測定,以菌落數(shù) ≥20個為耐藥界限。相關(guān)因素資料的收集來源于結(jié)核患者登記管理卡、病歷及患者訪談。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,相關(guān)因素分析采用非條件logistic模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 耐藥與耐多藥 復(fù)治組耐藥率明顯高于初治組(χ2=28.26,P<0.05)。復(fù)治組耐多藥率明顯高于初治組(χ2=19.52,P<0.05)。見表1。

表1 肺結(jié)核患者的耐藥和耐多藥情況 例(%)

注：與初治組比較，*P<0.05

2.2 各藥的耐藥情況 復(fù)治組對各藥的耐藥率均高于初治組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，耐H、R、S、E、P分別為(χ2值分別為23.87、31.77、24.44、5.65、7.81,P均<0.05)。見表2。

表2 肺結(jié)核患者對各藥的耐藥頻度

注：與初治組比較，*P<0.05

2.3 各種耐藥情況 在耐單藥者中,初始耐藥以耐S為主,獲得性耐藥以耐R為主,其中R耐藥率復(fù)治組明顯高于初治組(χ2=5.65，P<0.05)。耐2種和3種藥的復(fù)治組顯著高于初治組(χ2值分別為10.50和9.73，P均<0.05)。見表3。

表3 452例肺結(jié)核患者的藥敏試驗結(jié)果 例

注：與初治組比較，*P<0.05

2.4 耐藥的相關(guān)因素分析 經(jīng)單因素Logistic回歸分析,復(fù)治患者比初治患者更易產(chǎn)生耐藥性,而不同年齡、不同性別、有無空洞、有無糖尿病史對耐藥率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)多因素非條件Logistic逐步回歸分析,化療史是耐藥的主要影響因素,復(fù)治患者比初治患者更易產(chǎn)生耐藥性(OR=3.7，95%CI為2.08～6.29，P<0.05)。69例復(fù)治患者中,通過結(jié)核患者登記管理卡、病歷以及患者訪談，獲得了63例患者既往治療的有關(guān)情況。將既往治療情況作多因素logistic回歸分析,結(jié)果表明,規(guī)律用藥與否是影響耐藥的主要因素(OR=4.7，95%CI為1.7～11.8，P<0.05)。

3 討論

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，肺結(jié)核病最為常見。肺結(jié)核是一種嚴重危害人類健康的傳染病，是一種經(jīng)呼吸道傳播的慢性傳染病，是我國政府決定重點控制的疾病之一。肺結(jié)核不僅是重要的公共衛(wèi)生問題，而且是復(fù)雜的社區(qū)經(jīng)濟問題。

近年來，DOTS簡稱為督導(dǎo)短程化療，由世界衛(wèi)生組織與國際防癆和肺病聯(lián)盟等5個非政府組織經(jīng)過十年之久的研究試驗，并在包括中國在內(nèi)的許多國家推廣，所取得的現(xiàn)代控制結(jié)核病的經(jīng)驗，是人類長期與結(jié)核病斗爭的經(jīng)驗總結(jié)。DOTS策略可以大量、直接發(fā)現(xiàn)傳染源；幾乎可以治愈所有新發(fā)現(xiàn)患者；能有效地減少耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生；減少新患者的發(fā)生；患者無需住院治療，治療費用低。DOTS策略被世界銀行認為是所有衛(wèi)生干預(yù)措施中最符合成本效益的戰(zhàn)略。

肺結(jié)核患者的耐藥性數(shù)據(jù)不僅是臨床用藥和評價治療方案的重要依據(jù),更是流行病學(xué)和結(jié)核病控制工作的重要指標。在結(jié)核患者中進行常規(guī)、定期的耐藥監(jiān)測,對制訂結(jié)核病控制規(guī)劃和統(tǒng)一的化療方案具有重大意義[2]。

本次耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示,DOTS策略實施后，唐山市2008至2012年肺結(jié)核患者總耐藥率為17.9%,耐多藥率4.4%;初始耐藥率為13.8%,耐多藥率2.6%;獲得性耐藥率為40.6%,耐多藥率14.5%。5種抗結(jié)核藥物的耐藥率順位由高到低依次為S(13.2%)，H(9.4%)，R(6.4%)，E(1.3%)、P(1.1%)；初始耐藥率順位為S(9.9%)，H(6.3%)，R(3.7%)，E(0.8%)、P(0.5%)；獲得性耐藥率順位為S(31.9%)，H(24.6%)，R(21.7%)，E(4.3%)、P(4.3%)。鏈霉素的耐藥率最高,可能與80年代中期應(yīng)用較普遍有關(guān)。鏈霉素不良反應(yīng)大且耐藥相對較多,肌內(nèi)注射給藥也不方便治療,因此近年結(jié)核病控制中,已不再將鏈霉素應(yīng)用于初治患者,而是逐漸被療效相近的乙胺丁醇所取代。最新的研究表明,乙胺丁醇是一個很好的抗結(jié)核增效劑,具有可觀的破壁作用,有利于其他抗結(jié)核藥物進入細胞內(nèi)和細菌體內(nèi)。對氨基水楊酸鈉亦耐藥率低,對氨基水楊酸對結(jié)核菌的對氨基苯甲酸合成起抑制作用因而可抑制其生長?？诜樟己?，本品很少單獨應(yīng)用，常配合異煙肼、鏈霉素等應(yīng)用，以增強療效并避免細菌產(chǎn)生耐藥性。本次監(jiān)測結(jié)果表明,無論初治組或復(fù)治組,乙胺丁醇、對氨基水楊酸的耐藥性都是較低的,所以就該二藥而言,在治療過程中應(yīng)盡量選用乙胺丁醇及配伍選用對氨基水楊酸。

一般來說，活動性肺結(jié)核可具有傳染性，但只有痰液中存在大量結(jié)核菌的肺結(jié)核患者，即痰涂片檢查出結(jié)核菌的患者才是主要的傳染源。肺結(jié)核病是一種可防可治的疾病，只要及時發(fā)現(xiàn)，診斷出肺結(jié)核病后及時進行合理的治療，大多數(shù)人可以治愈。初治病例對各藥的耐藥頻度總體較低,以耐單藥為主,同時耐H、R的耐多藥率僅為1.8%,總體說來對療效影響不大。復(fù)治患者對各藥的耐藥頻度大大增加,以耐2種藥為主,同時耐H、R的耐多藥率為12.2%,遠遠高于初治患者。由于對2種最強的抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平同時耐藥,耐多藥患者的治療難度極大增加,他們不僅成為難治甚至有可能成為不可治愈的患者,更為重要的是他們持續(xù)傳播耐多藥結(jié)核菌使新感染者成為原發(fā)性耐藥者,造成嚴重的流行病學(xué)和公共衛(wèi)生后患[3]。看來,實施DOTS策略，加大結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)，加強初治患者的治療管理,減少復(fù)治病例,對降低耐藥率,提高治愈率來講至關(guān)重要。

但是，肺結(jié)核的治療需要至少6～9個月的療程，如果患者未滿療程即自行停藥，或不正規(guī)的間斷治療，就可能導(dǎo)致患者體內(nèi)的結(jié)核桿菌生耐藥使治療失敗。本研究結(jié)果顯示,規(guī)律用藥治療是耐藥的主要影響因素,復(fù)治患者耐藥率及耐多藥率遠遠高于初治患者,而在復(fù)治患者中,既往治療用藥不規(guī)律是造成耐藥的主要原因。導(dǎo)致不規(guī)律服藥的原因往往在于結(jié)核病的治療療程長,患者沒有認識到規(guī)律服藥的重要性。應(yīng)加強對患者結(jié)核病相關(guān)知識的宣教,從主觀意識上提高患者治療管理的依從性。此外,建議對復(fù)治患者常規(guī)進行藥敏試驗,根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整治療方案,切不可在原來不敏感的方案中加入單一種藥物,造成耐藥擴增。

與WHO監(jiān)測的1994至2002年中國7省份初始14.8%～42.1%的耐藥率和2.1%～10.8%的耐多藥率[4]相比，我市的耐藥率初始的17.9%的耐藥率和4.4%的耐多藥率處于低水平，相比7省份獲得性33.7%～66.0%的耐藥率和15.7%～36.8%的耐多藥率[4],我市的獲得性40.6%的耐藥率和14.5%的耐多藥率處于低水平。原發(fā)耐藥率是反映一段時間內(nèi)結(jié)核病控制效能的最佳流行病學(xué)指標,獲得性耐藥率是反映過去結(jié)核病控制情況和治療有效性的混合指標[5]。相比其他地區(qū),唐山市初始耐藥水平較低,說明對結(jié)核病傳染源的控制工作做得較好,這與近年我市加強防癆網(wǎng)絡(luò)建設(shè),推行督導(dǎo)服藥有關(guān)系。獲得性耐藥率相對處于低水平,說明在患者監(jiān)管、治療用藥等方面監(jiān)控到位。

今后應(yīng)進一步完善疾病監(jiān)測信息管理系統(tǒng)與結(jié)核病專報系統(tǒng)。兩者相結(jié)合對結(jié)核病實行網(wǎng)絡(luò)直報。在增強報告的及時性的同時，也大大提高了患者的發(fā)現(xiàn)率[6]。加強合理用藥,嚴格藥品管理,全面落實督導(dǎo)化療,特別要注意抓好初治患者的治療管理,減少不規(guī)律用藥,從而減少耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生和傳播,提高肺結(jié)核患者的治愈率。

1 中國防癆協(xié)會.結(jié)核病診斷細菌學(xué)檢驗規(guī)程.1995.

2 柳正衛(wèi),何海波,繆梓萍,等.1984株結(jié)核分枝桿菌耐藥情況分析.中國防癆雜志,2007,29:167-170.

3 張立興,屠德華.加強預(yù)防和合理治療耐多藥結(jié)核病.中國防癆雜志,2003,25:2-3.

4 王甦民,劉宇紅,姜廣路,等.世界衛(wèi)生組織中國結(jié)核病耐藥監(jiān)測的結(jié)果評價.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2007,30:863-866.

5 么鴻雁,施侶元.我國結(jié)核病耐藥狀況及其變化趨勢的Meta分析.藥物流行病學(xué)雜志,2003,12:202-204.

6 范本達，許衛(wèi)國，錢瑞英，等．傳染病網(wǎng)絡(luò)報告肺結(jié)核與結(jié)核病專報系統(tǒng)患者發(fā)現(xiàn)分析．江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2006，17：31-33．

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.09.059

063000 河北省唐山市疾病預(yù)防控制中心

R 521

A

1002-7386(2014)09-1406-03

2013-12-11)