尹 文，李俊杰

急性創(chuàng)傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy,ATC)是指在創(chuàng)傷后由于大量出血及組織損傷后激活凝血、纖溶、抗凝途徑，在早期出現(xiàn)的急性凝血功能紊亂。ATC在嚴重創(chuàng)傷患者中的發(fā)生率較高，往往進展為合并低體溫、酸中毒的“致死性三聯(lián)征”。三者相互作用，一旦形成惡性循環(huán)則愈合極差。據(jù)統(tǒng)計，全球每年因創(chuàng)傷致死的人數(shù)占全部死亡人數(shù)的10%，而30%～40%的創(chuàng)傷死亡病例是因并發(fā)ATC 而死亡[1]。由于ATC較高的發(fā)生率和死亡率，2006年WHO發(fā)起了“針對創(chuàng)傷大出血的教育努力”(educational initiative on critical bleeding in trauma,EICBT)的國際行動，以提高創(chuàng)傷救治人員對ATC的認識和救治水平。有鑒于此，本文試就近期ATC的流行病學(xué)資料、發(fā)病機制和臨床治療等方面的研究新進展作一綜述，希望為急診創(chuàng)傷外科的治療工作提供參考。

1 流行病學(xué)資料

由于對ATC的發(fā)生時間存在不同認識，因而所報道的發(fā)生率有較大差異。Floccard等[2]對45例創(chuàng)傷患者的早期血清標(biāo)本進行凝血功能檢測，發(fā)現(xiàn)56%的患者在創(chuàng)傷后25min即出現(xiàn)了凝血功能紊亂。而據(jù)德國創(chuàng)傷學(xué)會(German Trauma Society)所完成的一項大宗研究報道，8 724例創(chuàng)傷患者中ATC的發(fā)生率為34.2%； 29%的ATC患者最終進展為多系統(tǒng)器官功能衰竭(multiple system organ failure,MSOF)； 住院期間的總死亡率高達28%[3]。顱腦創(chuàng)傷后的ATC發(fā)生率顯著高于其他類型的創(chuàng)傷。文獻報道1/3的顱腦創(chuàng)傷患者會發(fā)生ATC，而發(fā)生ATC的創(chuàng)傷患者中超過60%為顱腦損傷[1]。Wafaisade等[4]對3 114例顱腦損傷患者的臨床資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)ATC發(fā)生率為22.7%； ATC患者的死亡率高達50.4%，而非ATC患者僅為17.3%。國內(nèi)尚無大宗病例的報道，故ATC 的發(fā)病率不明，但我國每年發(fā)生傷害約2億人次，死亡70萬～75萬人，ATC的發(fā)病率應(yīng)與國外文獻報道相近[5]。

2 發(fā)病機制

既往觀點認為創(chuàng)傷性凝血病是凝血因子的丟失、消耗、稀釋及其功能障礙所致，患者入院接受大量液體復(fù)蘇后才發(fā)生。但目前越來越多的研究證據(jù)表明組織損傷、休克、血液稀釋、低體溫、酸中毒和炎癥反應(yīng)在ATC 的發(fā)病中起主要作用，而這些病理生理過程涉及眾多分子和細胞的作用。ATC在本質(zhì)上是循環(huán)中的促凝因子、抗凝因子、血小板、內(nèi)皮細胞和纖溶系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡被破壞，而恢復(fù)這種平衡能夠有效阻止ATC的發(fā)展。

2.1組織因子 創(chuàng)傷導(dǎo)致組織受損后，組織因子(tissue factor,TF)大量進入血液循環(huán)中，迅速引起外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)，繼而導(dǎo)致凝血因子和血小板的耗竭，出現(xiàn)消耗性凝血病。TF是廣泛表達于各類組織細胞表面的穿膜蛋白，因此，創(chuàng)傷后TF自損傷組織中大量釋放即成為ATC發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。同時，激活或發(fā)生凋亡的內(nèi)皮細胞和血小板也釋放大量的TF，觸發(fā)或促進了ATC的發(fā)生。

2.2蛋白C途徑 Laroche 等[6]研究表明在失血性休克的發(fā)生過程中，蛋白C途徑會發(fā)生瞬間激活現(xiàn)象，介導(dǎo)凝血過程； 而隨后出現(xiàn)的慢性蛋白C消耗會增加感染和血栓形成的風(fēng)險度。創(chuàng)傷早期階段，創(chuàng)傷性休克所致的組織血流灌注不足會上調(diào)內(nèi)皮細胞內(nèi)血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)表達量； TM進而與凝血酶結(jié)合，抑制了纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化過程。TM-凝血酶復(fù)合物能夠在鈣離子缺失的條件下放大蛋白C的激活過程，而激活的蛋白C又抑制纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的活性，最終導(dǎo)致纖溶亢進的發(fā)生。但創(chuàng)傷后期，由于炎癥反應(yīng)使蛋白C被慢性消耗，患者又會呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，使組織特別是神經(jīng)組織遭受二次缺血性損害[7]。

2.3纖溶亢進 纖溶亢進是ATC發(fā)生的重要影響因素。盡管創(chuàng)傷患者出現(xiàn)纖溶亢進的比例僅為2.5%～7%，但其致死率極高。Schoechl等[8]研究表明，纖溶亢進的總體死亡率高達88%，若伴發(fā)體內(nèi)受損處的血凝塊破裂持續(xù)30min以上的患者，其死亡率為100%。Ives等[9]近期完成的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在118例創(chuàng)傷患者中有11%的病例發(fā)生纖溶亢進，其24h內(nèi)死亡率接近50%，是影響創(chuàng)傷患者預(yù)后的獨立影響因素(OR=25.0； 95% CI： 2.8～221.4；P=0.004)； 與未發(fā)生纖溶亢進的患者組比較，纖溶亢進患者的輸血比例和總體死亡率均顯著增高。

纖溶亢進的病理生理本質(zhì)是循環(huán)中大量的纖溶酶原被激活為纖溶酶，纖溶酶進一步引起纖維蛋白溶解，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能亢進。傳統(tǒng)生理學(xué)觀點認為，纖溶酶原的激活主要有兩條途徑： 組織型纖維蛋白溶酶原(tissue plasminogen activator,tPA)途徑和尿激酶型纖維蛋白酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator)途徑。但目前的研究表明，過度升高的TF、活化的蛋白C和α-2-纖溶酶的耗竭也是創(chuàng)傷后纖溶亢進發(fā)生的重要影響因素[6]。此外，循環(huán)血液中升高的D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)也是提示ATC患者預(yù)后不佳的指標(biāo)。Swanson等[10]通過一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷患者血清中D-二聚體含量是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)； 當(dāng)血清含量>500pg/μL時，死亡率顯著升高； 而其他指標(biāo)如凝血酶原時間、部分凝血活酶時間等沒有類似的預(yù)測價值。

2.4血小板 創(chuàng)傷后血小板數(shù)量減少和功能降低與ATC和死亡率有密切的聯(lián)系，但具體發(fā)生機制仍不清楚。與循環(huán)血液中血小板數(shù)量正常的創(chuàng)傷患者相比，血小板計數(shù)<175 000/mm3者，其發(fā)生創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的比例顯著增高； 而<100 000/mm3者，其死亡風(fēng)險增高了9倍。但值得注意的是，也有部分具有出血傾向的創(chuàng)傷患者，其血小板數(shù)量可保持在正常參考值范圍內(nèi)。血小板參與ATC的機制較為復(fù)雜。目前認為，創(chuàng)傷早期血小板激活后引起表面膜磷脂(membrane phospholipid)和膜骨架(membrane skeleton)的重分布，隨即大量具有生物活性的循環(huán)微粒體(circulating microparticles,MPs)被大量釋放入外周血液中。MPs含有促凝因子的受體并表達具有催化凝血功能的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)，因而與血小板相比，MPs的促凝活性升高了近100倍。過度釋放的MPs反映了血管損傷的嚴重程度和較差的預(yù)后。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對于ATC的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一意見。臨床上多依靠凝血功能指標(biāo)的變化來診斷ATC，常用的指標(biāo)有出現(xiàn)異常變化的活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)和凝血酶時間(thrombin time,TT)，延長的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR) 和凝血酶原時間比值(prothrombin time ratio,PTr)，血小板計數(shù)偏低，低纖維蛋白原等。近年來不同的臨床研究對ATC的定義見表1。

表1 不同的ATC臨床研究所用診斷指標(biāo)

TT: 凝血酶時間；ULN: 正常值上限; APTT: 活化部分凝血活酶時間; PT: 凝血酶原時間; Fg: 纖維蛋白原； INR: 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值; PTr: 凝血酶原時間比值; ISTH: 國際血栓形成與止血學(xué)會; DIC: 彌散性血管內(nèi)凝血; ROTEM EXTEM CAS: 轉(zhuǎn)動栓塞彈力測定

4 臨床治療

目前尚無針對ATC 的治療指南，因而各創(chuàng)傷治療中心所應(yīng)用的方案有較大不同。但原則上，對ATC 的治療應(yīng)重點集中在原發(fā)病的治療和出血控制。

4.1輸注血液制品 及時輸注血液制品是治療ATC、挽救創(chuàng)傷患者生命的關(guān)鍵。Larson等[19]認為創(chuàng)傷患者出現(xiàn)心率>110次/min、收縮壓<110mmHg、堿剩余(base excess,BE)≤-6mmol/L、血紅蛋白(haemoglobin,Hb)<110g/L這4項指標(biāo)中的2項時，約有54%的患者需要輸注大量血液。最新的歐洲創(chuàng)傷治療指南認為Hb含量保持在70～90g/L是較為合理的水平[20]。但目前對于新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma,FFP)與紅細胞(red blood cell,RBC)的輸注比例(FFP∶RBC)問題，學(xué)術(shù)界有較大的爭議。Borgman等[21]最早報道在256例因軍事行動而致傷的患者中，應(yīng)用FFP∶RBC=1∶1的比例將死亡率降至46%。但這樣研究均屬于非隨機對照試驗，其結(jié)果尚需進一步證明。Davenport 等[22]完成的一項臨床試驗表明FFP∶RBC=1∶2～3∶4時治療效果較好。從目前的證據(jù)來看，F(xiàn)FP∶RBC=1∶1并非是最好的比例，但適當(dāng)?shù)脑黾覨FP的用量對預(yù)防ATC的發(fā)生是有益的。

凝血酶原復(fù)合體濃縮物(prothrombin complex concentrates,PCC)是來源于血漿的一種促凝因子。目前部分歐洲國家推薦將PCC和纖維蛋白原濃縮物的聯(lián)合應(yīng)用作為ATC的一線治療方案。近期回顧性隊列分析資料表明，PCC聯(lián)合纖維蛋白原可有效降低創(chuàng)傷患者的輸血量，但對總體生存率沒有明顯影響。同時，該方案的安全性還需要進一步驗證，特別是對于發(fā)生靜脈和動脈血栓的患者，該方案是否安全尚不能確定。

4.2氨甲環(huán)酸 近期有學(xué)者完成了一項多中心前瞻性隨機對照試驗——CRASH-2，檢測了氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)在創(chuàng)傷救治中的作用。該研究共入組20 000例，均為正在出血或有明顯出血傾向的成年創(chuàng)傷患者。入組患者被隨機分成TXA治療組(n=10 096)和安慰劑對照組(n=10 115)。結(jié)果表明，TXA 組的總體死亡率為14.5%(1 463例)，對照組為16.0%(1 613例)，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)差異(RR=0.91,95% CI：0.85～0.97;P=0.0035)； 而因出血導(dǎo)致的死亡風(fēng)險在TXA組也出現(xiàn)明顯下降趨勢。該小組的后續(xù)研究還表明，在受傷后的最初3h內(nèi)，應(yīng)用TXA會獲得最大的療效。這項研究為TXA用于ATC的治療提供了較為有力的證據(jù)。

4.3重組因子Ⅶa(rFⅦa) 有部分學(xué)者報道應(yīng)用rFⅦa可改善創(chuàng)傷后的出血情況。臨床隨機對照試驗，結(jié)果表明在閉合性創(chuàng)傷患者中應(yīng)用rFⅦa可減少輸血量，但對于生存情況無明顯改善。Meta分析也表明，目前尚無證據(jù)支持rFⅦa可作為創(chuàng)傷后出血的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。

4.4我們的經(jīng)驗 近年來，我院急救中心聯(lián)合輸血科、檢驗科和麻醉科共同制定了大量輸血治療方案(massive transfusion protocol,MTP)，以標(biāo)準(zhǔn)流程的形式指導(dǎo)大出血和ATC的治療，內(nèi)容涉及濃縮RBC、FFP、血小板和冷沉淀輸注以及重組Ⅶ因子的使用時機、劑量和目標(biāo)等，臨床實踐簡述如下： (1) 估計失血量<600ml可以不輸血，>20%可輸入晶體液、膠體液和紅細胞，>30%快速輸入紅細胞、血漿和血小板； (2) 失血性休克患者Hb<70g/L，輸入RBC提高血液攜氧能力，70～100g/L時根據(jù)活動性出血潛在情況、心肺代償能力等因素綜合判斷是否需要輸血； (3) 血小板計數(shù)<50×109/L時輸入血小板糾正凝血功能障礙，創(chuàng)面不可控滲出血，確定血小板功能低下，輸血小板不受計數(shù)高低的限制； (4) PT或APTT>正常1.5倍或創(chuàng)面彌散性滲血時，輸入新鮮冰凍血漿補充凝血因子； (5) 纖維蛋白原含量<1.5～2g/L時輸注纖維蛋白原或冷沉淀，可初始給予3～4g纖維蛋白原，冷沉淀15～20U/70kg，必要時追加劑量； (6) 適當(dāng)給予氨甲環(huán)酸和氨基乙酸抗纖溶治療； (7) 若上述措施仍不能有效控制出血，可加用rFⅦ(諾其)，初始劑量200μg/(kg·h)，3h后再次給藥100μg/kg。

近十年來，隨著對ATC的研究不斷深入，對于其病理生理發(fā)生機制有了更加深入而充分的認識，但目前還存在諸多問題需要進一步研究解決。例如怎樣才能更早期的準(zhǔn)確判斷患者凝血功能出現(xiàn)障礙？新鮮冰凍血漿、濃縮紅細胞和血小板的最佳比例是多少？藥物在ATC的治療中是否發(fā)揮了積極的作用？這些問題仍需要更嚴格的的大樣本隨機對照實驗數(shù)據(jù)支持和更長期的臨床實踐證實。

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