覃淑娟 陳昌枝

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)主要的病理基礎(chǔ)是氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性非特異性炎癥，炎癥損傷和修復(fù)導(dǎo)致氣道和血管壁重塑，從而引起進(jìn)行性氣流受限及慢性缺氧，其后期往往出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓而導(dǎo)致慢性肺源性心臟病發(fā)生[1]。肺動(dòng)脈高壓是COPD的重要合并癥，其病理特征為肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管重塑，其確切發(fā)病機(jī)制尚未明確[2]。本研究目的旨在探討腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)中的醛固酮是否參與了肺心病肺動(dòng)脈高壓的形成。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2012年1月至2013年12月我院呼吸內(nèi)科收治的COPD患者90例，均符合2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，肺功能具有不完全可逆的氣流受限，吸入支氣管擴(kuò)張劑后，1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in one second, FEV1)<80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC<70%。根據(jù)COPD患者病情分為COPD并肺動(dòng)脈高壓組，肺心病肺心功能代償期組，慢性肺源性心臟病肺心功能失代償期組。

COPD并肺動(dòng)脈高壓組：30例患者均符合2004年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)及歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)制定肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]，及超聲心動(dòng)圖檢查提示肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)[7]，但無(wú)右心室肥大表現(xiàn)。其中男20 例，女10 例，平均年齡為( 67.82±9.02) 歲。

慢性肺源性心臟病肺心功能代償期組：30例患者為確診COPD 10年以上，病程遷延并發(fā)展，符合1977年我國(guó)修定的 “慢性肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)符合衛(wèi)生部統(tǒng)編第七版內(nèi)科學(xué)教材慢性肺源性心臟病肺心功能代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男23例,女7例，平均年齡為(69.38±8.75) 歲。

慢性肺源性心臟病肺心功能失代償期組：30例患者為確診COPD 10年以上，病程遷延并發(fā)展，符合1977年我國(guó)修定的 “慢性肺源性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)”，同時(shí)符合衛(wèi)生部統(tǒng)編第七版內(nèi)科學(xué)教材慢性肺源性心臟病肺心功能失代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男22例 ,女8例，平均年齡為(70±5.65)歲。

所有3組研究對(duì)象均經(jīng)詢問(wèn)病史、體格檢查、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查等排除先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、原發(fā)性心肌病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺血管疾病、支氣管擴(kuò)張、肺血管栓塞、支氣管哮喘、原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓、糖尿病、結(jié)締組織疾病及其它可能影響心功能、肺動(dòng)脈壓、肺通氣及換氣功能的疾病。所有3組研究對(duì)象在檢查前均通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并被告知相關(guān)檢查的目的與檢查方法，且均簽署知情同意書，自愿接受檢查。

二、儀器及試劑

主要儀器：意大利COSMED Quark PFT3肺功能儀，PHILIPSIE35心臟B超機(jī)，德國(guó)西門子血?dú)夥治鰞x，DFM-96型多管放射免疫計(jì)數(shù)器,醛固酮定量檢測(cè)試劑盒比利時(shí)RADIM公司提供。日本三洋電氣公司MCE-192冰箱，北京京立離心機(jī)有限公司生產(chǎn)的LD5-2A型臺(tái)式低速離心機(jī)。

三、研究方法

1. 醛固酮檢測(cè)：所有對(duì)象于清晨空腹臥位采肘靜脈血，將3 ml血立即注入含有EDTA的試管， 以離心半徑8 cm，3000 r/min 離心10 min，分離血漿，置-20 ℃低溫冰箱保存，按照試劑盒操作說(shuō)明，采用放射免疫免疫分析法，將待測(cè)樣品中的醛固酮和125I-醛固酮與有限的ALD 抗體在適宜條件下進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合反應(yīng)。125I-醛固酮與抗體結(jié)合的比例決定于待測(cè)樣品或標(biāo)準(zhǔn)品中非標(biāo)記的醛固酮的含量?？乖贵w復(fù)合物用分離試劑沉淀下來(lái)，采用DFM-96型多管放射免疫γ計(jì)數(shù)器測(cè)定復(fù)合沉淀物的放射性計(jì)數(shù)。

2. 心臟彩超檢查：均由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師使用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀操作。用連續(xù)波Doppler法(CW)根據(jù)返流壓差估測(cè)肺動(dòng)脈壓[8]。取三尖瓣返流頻譜，選擇心尖四腔心切面，取樣容積置于三尖瓣返流束起始處，取樣線方向同樣盡量平行于返流束方向，測(cè)得三尖瓣返流最高流速，根據(jù)簡(jiǎn)化Bernoulli方程(ΔP=4V2,V為最大返流速度) 可求得右心室與右心房之間壓差。若無(wú)右室流出道梗阻,肺動(dòng)脈收縮壓(sPAP)與右心室收縮壓(sRVP)相似，即: sPAP=sRVP=右房壓(RAP) +三尖瓣跨瓣壓差(ΔP)。通過(guò)二維超聲心動(dòng)圖測(cè)量左房右房橫徑，右室舒張末內(nèi)徑(RVEDD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)，右心室流出道內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、右心室前壁厚度等。

3. 動(dòng)脈血?dú)夥治觯涸谖从栉醯臈l件下，取橈動(dòng)脈血2 ml， 用德國(guó)西門子全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓( partial pressure of oxygen, PaO2)、 血二氧化碳分壓( partial pressure of carbon dioxide, PaCO2)等血?dú)庵笜?biāo)測(cè)定。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床資料比較

比較各組間的臨床資料，年齡、體重指數(shù)、吸煙指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在肺功能FEV1占預(yù)計(jì)值比較上，慢性肺源性心臟病失代償期組的FEV1占預(yù)計(jì)值低于COPD并肺動(dòng)脈高壓組、慢性肺源性心臟病代償期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

二、患者血漿醛固酮濃度、肺動(dòng)脈壓力、PaO2、PaCO2

3組患者血漿醛固酮濃度、肺動(dòng)脈壓力、PaO2、PaCO2比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中慢性肺源性心臟病失代償期組的醛固酮水平、肺動(dòng)脈壓、二氧化碳分壓均高于COPD并肺動(dòng)脈高壓組、慢性肺源性心臟病代償期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。慢性肺源性心臟病失代償期組的動(dòng)脈血氧分壓水平低于COPD并肺動(dòng)脈高壓組、慢性肺源性心臟病代償期組，見表2。

三、血漿醛固酮水平與肺動(dòng)脈壓力、PaO2、PaCO2和FEV1占預(yù)計(jì)值的相關(guān)性

血漿醛固酮水平與肺動(dòng)脈壓力成線性正相關(guān)(r=0.514,P=0.001)，與血氧分壓呈負(fù)相關(guān)(r=-0.248,P=0.019)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血漿醛固酮水平與二氧化碳分壓、FEV1%無(wú)相關(guān)(分別為r=0.155P=0.146，r=-0.078P=0.464)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

醛固酮是RAAS系統(tǒng)中的重要組成部分，是最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素。目前的研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮對(duì)心血管系統(tǒng)的影響除了引起潴鈉排鉀之外,還具有引起心肌纖維化、血管重塑、心室肥大等作用。肺動(dòng)脈高壓為COPD的常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和平滑肌細(xì)胞的異常增生，導(dǎo)致肺血管的異常收縮和遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈的重構(gòu)，進(jìn)而出現(xiàn)中膜肥厚內(nèi)膜增生叢狀損害和血栓形成等病理改變，其病理特征為肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管重塑[9]。因此，具有致心肌纖維化、血管重塑、心室肥大等作用的醛固酮可能參與了慢性肺源性心臟病肺動(dòng)脈高壓的形成。

本研究結(jié)果顯示，慢性肺源性心臟病失代償期組的醛固酮水平、肺動(dòng)脈壓水平均高于COPD并肺動(dòng)脈高壓組、慢性肺源性心臟病代償期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其原因可能為慢性肺源性心臟病失代償期患者由于右心功能不全，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致醛固酮分泌增多，而嚴(yán)重右心功能不全可累及左心功能，使左房壓增高，又可出現(xiàn)被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度增加。另外本研究也發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力隨著醛固酮濃度的增加而升高，兩者呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，這與徐紅蕾等[10]報(bào)告一致，表明醛固酮與慢性肺源性心臟病患者的肺動(dòng)脈高壓有一定的相關(guān)關(guān)系。而肺動(dòng)脈壓力隨著動(dòng)脈血氧分壓的降低而升高，兩者呈低度負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明缺氧亦參與了肺動(dòng)脈高壓的形成。

表1 3組間臨床資料比較

注：與COPD并肺動(dòng)脈高壓組、慢性肺源性心臟病代償期組比：aP<0.05

表2 3組間醛固酮濃度、肺動(dòng)脈壓、PaO2、PCO2比較

注：與COPD并肺動(dòng)脈高壓組、慢性肺源性心臟病代償期組比：aP<0.05(1 mmHg=0.133 kPa)

COPD 引起的肺動(dòng)脈高壓屬于一種多因性肺動(dòng)脈高壓，本研究結(jié)果顯示醛固酮與肺肺動(dòng)脈壓力呈顯著的正相關(guān)，血醛固酮濃度增加可致肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步惡化，右心功能不全加重。其作用機(jī)制可解釋為：①醛固酮通過(guò)激活鹽皮質(zhì)激素受體,可導(dǎo)致血管重塑與靶器官損傷[11]；②醛固酮可刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生致血管重塑，這種作用可被醛固酮受體拮抗劑依普利酮所抑制[12]；③增多的醛固酮通過(guò)降低血管抗氧化能力導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，并損害血管反應(yīng)性，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，并限制一氧化氮的生物活性[13]；④增多的醛固酮激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低了壓力感受器敏感性，增加電解質(zhì)排泄量(K+，Mg2+)，并參與細(xì)胞凋亡等[14]；⑤醛固酮可激活炎癥反應(yīng)，通過(guò)增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)和促進(jìn)組織纖維化[15]。

肺動(dòng)脈壓的高低，直接影響到COPD患者的預(yù)后，如能早期有效地控制肺動(dòng)脈高壓，對(duì)于提高COPD患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后，防止慢性肺源性心臟病的發(fā)生發(fā)展具有重要社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。而目前COPD肺動(dòng)脈高壓形成機(jī)制復(fù)雜，涉及到基因、細(xì)胞、體液、分子等多因素的綜合作用，其具體機(jī)制目前尚不完全清楚，因此醛固酮在COPD 肺動(dòng)脈高壓形成中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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