張建芝 楊歡 趙少敏

·論著·

坤泰膠囊在多囊卵巢綜合征不孕癥中的應(yīng)用價值

張建芝 楊歡 趙少敏

目的研究坤泰膠囊對多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)引起的不孕癥患者的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和促排卵方面的作用。方法前瞻性研究80例PCOS不孕癥患者，A組口服坤泰膠囊，3個月后促排卵1個周期，B組口服達英-35，3個月后開始促排卵1個周期。比較2組預(yù)處理后基礎(chǔ)清促血黃體激素(luteinizing hormone LH)和雄激素(androgn，T)水平變化，加用HMG的例數(shù)和劑量，誘排日子宮內(nèi)膜的厚度和形態(tài)，排卵率和妊娠率。結(jié)果2組患者經(jīng)過3個月坤泰膠囊和達英-35預(yù)處理后基礎(chǔ)血清LH和T水平均降至正常水平的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組患者應(yīng)用克羅米芬(clomifene citrate capsules，CC)后，共有12例需要加用HMG誘導(dǎo)卵泡發(fā)育至成熟，少于B組患者的20例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組平均加用HMG的劑量小于B組(P>0.05)。A組誘排日子宮內(nèi)膜厚度和“A”型內(nèi)膜的比例均顯著高于B組(P<0.05)。而“B”型和“C”型內(nèi)膜的比例2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組排卵率妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論坤泰膠囊對于PCOS不孕癥患者的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，與達英-35相當，但是口服避孕藥(oral contraceptive pills,OCP)的副作用比坤泰膠囊藥相對大很多。在促排卵中的對內(nèi)膜、排卵及最終妊娠率均有積極作用，是一種可供選擇的促排卵輔助藥物。

多囊卵巢綜合征;排卵誘導(dǎo)；坤泰膠囊；達英-35；子宮內(nèi)膜；尿促性素；克羅米芬；妊娠率

多囊卵巢綜合征(PCOS)是由于下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸功能紊亂引起的一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，以長期無排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血癥或高雄激素體征等臨床表現(xiàn)為基本特征，是女性常見的生殖功能障礙性疾病，在育齡期女性中的患病率為6%～10%[1]。PCOS是卵巢無排卵性不孕的最常見原因，約占50%～70%[2]。臨床上對于PCOS不孕癥的主要治療方法為調(diào)整內(nèi)分泌水平，藥物促排卵。目前調(diào)整內(nèi)分泌水平主要是降低高血清LH和T水平，最常用的是各種口服避孕藥(OCP)。長期應(yīng)用OCP易造成肝腎功能損害、血栓、肥胖，體液潴留，同時易造成乳房脹痛，頭痛，情緒抑郁，性欲減退。更不容忽視的是患者通常認為應(yīng)用OCP治療周期長，使其可能妊娠的時間延遲。坤泰膠囊為純中藥制劑，滋陰清熱，安神除煩。大量資料顯示其可改善卵巢功能，內(nèi)源性調(diào)節(jié)促卵泡成熟激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)水平，治療更年期綜合征[1，2],預(yù)防卵巢早衰[3]，提高子宮內(nèi)膜容受性[4]。宋暉等[5]研究認為坤泰膠囊有利于促進PCOS患者卵泡生長，提高卵泡質(zhì)量，誘導(dǎo)排卵，與克羅米芬合用能降低其對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不利影響，從而提高妊娠率。王國賀[6]研究認為PCOS患者促排卵時加人中藥坤泰膠囊既可促進卵泡發(fā)育排出又減少了CC本身對內(nèi)膜及宮頸黏液的不良影響提高妊娠率達到較好的臨床治療效果。本研究觀察坤泰膠囊在PCOS不孕癥中聯(lián)合克羅米芬/尿促性素促排卵治療中，對患者內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)效果，及最終妊娠率情況，進而說明坤泰膠囊在PCOS不孕癥患者中的應(yīng)用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年3月于我院婦科門診就診的PCOS不孕癥患者80例，年齡21～38歲，不孕時間1～5年。全部為已婚女性，有生育要求，將80例患者隨機分為坤泰膠囊組(A組)，達英-35組(B組)，每組40例。2組年齡、體重指數(shù)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

項目A組B組P值年齡(歲)24±323±4>0．05BMI(kg/m2)27±627±5>0．05基礎(chǔ)內(nèi)分泌 FSH(U/ml)6．5±2．67．4±3．5>0．05 LH(U/ml)12±910±6>0．05 E2(pg/ml)56±672±10>0．05 T(ng/ml)0．7±0．30．7±0．5>0．05

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：所有患者均符合PCOS診斷標準，治療前1個月內(nèi)未使用過任何性激素類及對HPO產(chǎn)生作用的藥物；經(jīng)輸卵管X線照射下造影檢查證實雙側(cè)輸卵管通暢心、肝、腎和凝血等功能正常，并經(jīng)婦科檢查、超聲、內(nèi)分泌檢查等排除生殖器原因；男方精液檢查基本正常。(2)排除標準：入組前，患者均經(jīng)過全身及實驗室檢查排除急慢性傳染病、軀體器質(zhì)性疾病、夫妻雙方染色體異常和精神病等，官畸形、生殖系統(tǒng)炎癥及腫瘤、卵巢巧克力囊腫、或者嚴重的子宮腺肌癥、甲狀腺功能障礙、高泌乳素血癥。

1.3 診斷標準 偶發(fā)排卵和(或)無排卵；臨床和(或)生化指標提示高雄激素血癥，并排除其他可能致病的因素，如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、庫欣綜合征等；卵巢多囊樣改變：B超檢查可見一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 cm3。符合其中兩項者即可診斷為PCOS。

1.4 治療方法 A組口服坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))4粒/次，3次/d，連用3個月，經(jīng)期停藥，若患者不能正常行經(jīng)，則定期黃體酮20 mg，1次/d，連用5 d轉(zhuǎn)經(jīng)。B組于月經(jīng)第5天口服達英-35 1片/d，連用21 d停藥來經(jīng)第5天重復(fù)用藥，連用3個周期。2組均于第4個月經(jīng)周期的月經(jīng)第2天上午空腹抽靜脈血檢測性激素水平。A組于月經(jīng)第5天繼續(xù)服用坤泰膠囊至確定妊娠或促排卵助孕失敗，B組停用達英-35后單純應(yīng)用促排卵藥物。2組均于月經(jīng)第5天服用克羅米芬50 mg/d，連用5 d。于月經(jīng)第11天陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況、子宮內(nèi)膜形態(tài)及厚度，視卵泡大小加用尿促性素37.5 U/d，連用4 d，若無優(yōu)勢卵泡發(fā)育則繼續(xù)原劑量應(yīng)用3 d，若仍無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，則以37.5 U為單位，每7天加量1次，直到有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，繼續(xù)原劑量至卵泡發(fā)育至直徑≥18 mm，肌內(nèi)注射注射液絨促性素1萬U，指導(dǎo)同房，48 h后陰道B超監(jiān)測排卵情況，若排卵則予黃體酮20 mg，肌內(nèi)注射，1次/d，14 d后測血HCG確定是否妊娠，排卵后35 d陰道B超示宮腔內(nèi)孕囊回聲見或者未見原始心血管搏動及異位妊娠確定為臨床妊娠。

1.5 觀察指標

1.5.1 性激素水平：預(yù)處理3個月后月經(jīng)第2天晨起8∶00空腹抽靜脈血檢測血清FSH、LH、E2、T水平。

1.5.2 卵泡大小：卵泡大小以卵泡最大平面縱橫兩條經(jīng)線的平均值表示。

1.5.3 子宮內(nèi)膜厚度及類型：A型：呈三線型，外層和中央為強回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區(qū)和暗區(qū)，見于排卵前；B型：為均一的中等強度回聲，宮腔強回聲中線斷續(xù)不清，見于排卵中；C型：為均質(zhì)強回聲，無宮腔中線回聲，見于排卵后。

1.5.4 加用HMG量：應(yīng)用克羅米芬后隔日B超如卵泡直徑≤1.0 cm，需加用尿促性素(HMG)促卵泡生長直至卵泡直徑18～20 mm，計算加用HMG總量。

1.5.5 排卵：優(yōu)勢卵泡成熟后注射HCG，48 h后陰道B超示原優(yōu)勢卵泡消失或縮小，子宮直腸窩有液性暗區(qū)3～10 mm，卵泡邊緣模糊、內(nèi)有稀疏光點，有時可見血腫為排卵征象。

1.5.6 妊娠：排卵后14 d測血HCG，如升高提示妊娠，排卵后35 d陰道B超示宮腔內(nèi)孕囊回聲見或者未見原始心血管搏動及異位妊娠確定為臨床妊娠。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)處理后基礎(chǔ)性激素水平 服藥前A組血清LH水平和或T水平異常者共13例，應(yīng)用坤泰膠囊3個月后基礎(chǔ)血清激素水平76.9%(10/13)恢復(fù)正常，B組用藥前血清LH水平和或T水平異常者共9例，應(yīng)用達英-35治療3個周期后基礎(chǔ)性激素水平77.8%(7/9)恢復(fù)正常，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟需加用HMG的例數(shù)及用量 A組應(yīng)用克羅米芬后需加用HMG的例數(shù)及用量均少于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組需加用HMG的例數(shù)及平均用量 n=40

注：與A組比較，*P<0.05

2.3 2組誘排日子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài) A組28例患者排卵，B組26例患者排卵。A組發(fā)生排卵患者誘排日子宮內(nèi)膜厚度及“A”型內(nèi)膜出現(xiàn)比例均優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，“B”型及“C”型內(nèi)膜比例2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組誘排日子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài) n=40，例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.4 2組排卵率及妊娠率 A組排卵率與妊娠率均高于B組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組排卵率和妊娠率 例(%)

3 討論

PCOS不孕癥患者促排卵前需調(diào)整月經(jīng)周期、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平，使性激素恢復(fù)正常水平后再行促排卵治療。臨床上常用OCP，通過抑制下丘腦、垂體LH分泌而抑制卵泡膜細胞高雄激素生成，恢復(fù)HPO的正常功能。應(yīng)用達英-35 3個月后聯(lián)合克羅米芬/尿促性素促排卵可獲得較高的排卵率及妊娠率[7]。但其應(yīng)用易造成肝腎功能損害、血栓形成、肥胖等，使機體免疫功能下降，導(dǎo)致卵巢自身的免疫功能降低。

坤泰膠囊為純中藥制劑，其組方：熟地黃、白芍、黃連、阿膠、茯苓、黃芩。方中熟地黃為君藥，歸肝腎經(jīng)，活血氣，滋腎氣，封填骨髓，補益真陰;阿膠佐助熟地黃補血滋陰，二者可為卵泡生長奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。坤泰膠囊可內(nèi)源性調(diào)節(jié)性激素水平，長期服用無毒性，不含性激素成分，無激素致癌風(fēng)險，已廣泛應(yīng)用于臨床，治療圍絕經(jīng)期綜合征，可顯著改善圍絕經(jīng)期癥狀，改善女性性生活，長期服用無子宮內(nèi)膜癌，乳腺癌的風(fēng)險。本研究坤泰膠囊與達英-35相比，其對PCOS患者高血清LH和高T的調(diào)節(jié)作用相當，并且很好的避免了長期服用激素的副作用，是一種很好的可供選擇的藥物。

氯米芬(clomiphene,CC)，是PCOS不孕癥治療的一線治療方法。CC可與下丘腦雌激素受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應(yīng)被阻滯，脈沖式促性腺激素釋放激素和促性腺激素增加，進一步促進卵泡發(fā)育。PCOS患者應(yīng)用CC后排卵率可達80%，但妊娠率為30%～60%。主要原因是由于克羅米芬的局部抗雌激素作用，使宮頸黏液黏稠不利于精子的生存與穿行，同時影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育，雖有優(yōu)勢卵泡生長及排卵但子宮內(nèi)膜過薄，從而影響受精卵著床。坤泰膠囊可改善子宮內(nèi)膜纖維化，促進損傷內(nèi)膜的再生，修復(fù)并改善內(nèi)膜形態(tài)。本研究說明促排卵過程中輔助加用坤泰可以明顯改善子宮內(nèi)膜的厚度和形態(tài)。坤泰組的排卵率和妊娠率均較達英-35組高，但是由于例數(shù)，促排周期偏少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有待進一步大樣本臨床研究證實。

本研究顯于坤泰膠囊用于PCOS不孕癥中,可有效調(diào)節(jié)性激素水平，改善卵巢功能，促進卵泡發(fā)育，減少HMG用量，改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，增加子宮內(nèi)膜厚度，一定程度彌補了應(yīng)用克羅米芬高排卵低妊娠的不足，為廣大PCOS不孕癥患者提供了新的治療方法。

1 陳蓉，陳繼英，林守清，等.坤泰膠囊治療更年期綜合征的作用-隨機、雙盲平行對照臨床研究.中國婦幼保健，2005,20：1751-1754.

2 陳穎異.中醫(yī)治療圍絕經(jīng)期綜合征的思路與方法.中國中醫(yī)藥科技，2010,17：434.

3 馬新想，張富青.坤泰膠囊在卵巢早衰患者中的臨床應(yīng)用分析.中國醫(yī)學(xué)工程， 2012,20：68-69.

4 南燕，段予新，李玉潔.坤泰膠囊對不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性的影響.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2012,29：384-385.

5 宋暉，韓星，田國華.坤泰膠囊對多囊卵巢綜合征促排卵臨床療效觀察.中國婦幼保健，2012,27：5194-5196.

6 王國賀.坤泰膠囊在多囊卵巢綜合征患者促排卵治療中的輔助療效觀察.中國社區(qū)醫(yī)師，2014,3:83-84.

7 彭愛萍，張水仙.達英-35配合促排卵法治療多囊卵巢綜合征的療效觀察.實用預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2011,18：1699-1700.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.22.017

073100 河北省曲陽縣中醫(yī)院

R 711.6

A

1002-7386(2014)22-3408-03

2014-05-07)