牛敬蓮 邢衛(wèi)紅 崔書彥 李若旭

·論著·

藥物性肝損傷患者CT表現(xiàn)及病理基礎(chǔ)

牛敬蓮 邢衛(wèi)紅 崔書彥 李若旭

目的探討藥物性肝損傷的CT表現(xiàn)與病理基礎(chǔ)。方法收集藥物性肝損傷31例，所有病例均進(jìn)行了上腹部64層螺旋CT掃描，其中部分患者因胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)密度異常改變。結(jié)果31例患者螺旋CT示肝實(shí)質(zhì)均異常，包括：(1)彌漫性肝損傷19：例患者肝臟形態(tài)腫脹，肝實(shí)質(zhì)密度普遍降低，可伴有腹水，動(dòng)脈期輕度斑片狀強(qiáng)化，靜脈期及延遲期逐漸不均勻增強(qiáng)，強(qiáng)化程度降低；(2)局灶性肝損傷11例：平掃肝實(shí)質(zhì)密度不均勻，見小片狀等或略低密度病變，動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，靜脈期稍高密度，邊緣較略清晰，延遲期病灶密度接近于周圍肝實(shí)質(zhì)；(3)多灶性肝損傷1例：平掃全肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻，動(dòng)脈期輕度不均勻異常強(qiáng)化，靜脈期低密度影呈地圖狀改變，延遲期強(qiáng)化程度仍低于正常肝實(shí)質(zhì)。結(jié)論螺旋CT可以客觀顯示肝實(shí)質(zhì)的變化，可為臨床診斷藥物性肝損傷提供幫助。

肝損傷，藥物性；病理學(xué)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)

近年來(lái)，藥物性肝損傷的發(fā)生率明顯增多，因其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一[1]，因此臨床工作中極易出現(xiàn)漏診和誤診。64層螺旋CT以其掃描速度快、操作簡(jiǎn)單、成像客觀等多種優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床。本文收集石家莊市第五醫(yī)院自2010年11月至2013年11月有臨床、影像、病理或隨訪證實(shí)的藥物性肝損傷病例31例，結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，期望加深對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共31例，肝功能持續(xù)異常，其中男12例，女19例；年齡22～75歲；用藥后發(fā)病時(shí)間7 d～3個(gè)月；乏力納差22例，上腹部不適、腹脹14例，皮膚鞏膜黃染9例，尿黃、黃疸11例，皮疹、瘙癢5例并有發(fā)熱2例。本組病例經(jīng)血清學(xué)檢測(cè)及B超檢查可排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、膽道梗阻和感染、心功能不全等原因所致的肝功能損害。肝組織穿刺確診24例，隨訪證實(shí)7例。所有患者通過(guò)停藥或保肝治療后治愈或好轉(zhuǎn)，無(wú)死亡病例發(fā)生。

1.2 檢查方法 使用Philips Brilliance 64排螺旋CT掃描儀，所有病例于平靜狀態(tài)下屏氣進(jìn)行上腹部CT平掃，其中部分患者因胸部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)密度異常。去除掃描部位體表外金屬物品，大部分患者行CT增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流300 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，靜脈注射碘海醇80～100 ml，注藥速度為2～3 ml/s。動(dòng)脈期在注藥后第20～25秒，門靜脈期為第50～70秒，平衡期為90～120 s。肝臟組織穿刺術(shù)檢查，多數(shù)采用1 s快速盲穿法，少數(shù)在超聲引導(dǎo)下穿刺。

2 結(jié)果

31例螺旋CT示肝實(shí)質(zhì)均異常，包括：(1)肝實(shí)質(zhì)彌漫均勻降低19例：患者肝臟形態(tài)腫脹，肝實(shí)質(zhì)密度普遍降低，CT值約32～43 Hu，未見肝內(nèi)血管影走行，可伴有腹水，動(dòng)脈期輕度斑片狀強(qiáng)化，靜脈期及延遲期逐漸不均勻增強(qiáng)，強(qiáng)化程度降低，肝內(nèi)血管正常顯示；(2)局灶不規(guī)則小片影降低11例：平掃肝實(shí)質(zhì)密度不均勻，見小片狀等或略低密度病變，CT值約47 Hu；動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，靜脈期病灶中心稍高密度，邊緣較前略清晰，延遲期病灶密度接近于周圍肝實(shí)質(zhì)；(3)多灶性低密度斑片影1例：平掃全肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻，CT值約43～50 Hu，動(dòng)脈期輕度不均勻異常強(qiáng)化，靜脈期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)低密度影呈地圖狀改變，延遲期強(qiáng)化不均勻,強(qiáng)化程度仍低于正常肝實(shí)質(zhì)；(4)病理可見中央靜脈周圍肝細(xì)胞壞死、脫失、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。見圖1～5。

3 討論

肝臟具有獨(dú)特的門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，是人體解毒或使毒性物質(zhì)失活的器官，因此人體內(nèi)藥物的生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝主要在肝臟中進(jìn)行[2]。Sgro等[3]報(bào)道DILI的年發(fā)病率是139/100萬(wàn)。西班牙藥物導(dǎo)致的急性嚴(yán)重性肝損傷的年發(fā)病率為7.4/100萬(wàn)。Ostapowicz等[4]報(bào)道，在美國(guó)急性肝衰竭患者中，約50%是由藥物的肝毒性所致，DILI約占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%。我國(guó)藥物性肝損傷所占的比例0.46%～1.08%[5]，低于西方國(guó)家，這可能與我國(guó)病毒感染率相對(duì)較高，病毒性肝炎患者所占比例較大有關(guān)。近年來(lái)，隨著人們對(duì)健康意識(shí)的不斷增強(qiáng)，藥物性肝損傷出現(xiàn)上升的趨勢(shì)。

圖1 CT平掃肝實(shí)質(zhì)密度不均

圖2 CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化

圖3 CT增強(qiáng)掃描靜脈期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)大片狀低密度影

圖4 CT增強(qiáng)掃描延遲期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻

圖5 中央靜脈周圍肝細(xì)胞壞死脫失，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(HE×100)

藥物或其代謝產(chǎn)物損傷肝臟，造成肝細(xì)胞水腫、脂肪變性，肝細(xì)胞壞死、凋亡，以及匯管區(qū)水腫，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶性纖維組織增生等多種病理改變。宋文艷等[6]報(bào)道2例彌漫性肝損傷CT掃描肝臟形態(tài)腫脹，實(shí)質(zhì)密度普遍降低，其病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性、肝細(xì)胞水腫，5例局灶性肝損傷其發(fā)病機(jī)制可能與肝細(xì)胞片狀壞死、凋亡，壞死區(qū)紅細(xì)胞及大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、動(dòng)脈血供增加及細(xì)胞間隙增大有關(guān)。本組病例中彌漫性肝損傷患者病理改變以肝細(xì)胞水腫顯著，局灶性肝損傷病理見橋接壞死、多小葉壞死、匯管區(qū)擴(kuò)大伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，二者肝損傷CT表現(xiàn)與宋文艷等[6]報(bào)道的CT特點(diǎn)相近。重點(diǎn)提及的是本組中多灶性肝損傷患者，中年女性，因月經(jīng)不調(diào)史服用中藥湯劑數(shù)周，實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，CT平掃肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻，增強(qiáng)動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，靜脈期低密度影呈地圖狀改變，延遲期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，可能與病理表現(xiàn)肝細(xì)胞壞死、部分融合成大片狀，并侵犯周圍肝小靜脈，血管床受損，導(dǎo)致肝血流再分布，實(shí)質(zhì)灌注異常，其發(fā)病機(jī)制主要與干擾細(xì)胞色素P450的活性有關(guān)。由于細(xì)胞色素酶活性降低或消失、細(xì)胞色素酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物、出現(xiàn)細(xì)胞色素酶中間代謝物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成復(fù)合物的抗體等因素造成肝毒性代謝產(chǎn)物增多從而導(dǎo)致肝損傷[7]。

另外還有文獻(xiàn)報(bào)道藥物性肝損傷還包括肝硬化征象，肝表面欠光整，左右葉比例失調(diào)，肝裂增寬以及肝臟體積的改變，可合并脾大、側(cè)支循環(huán)形成等[8]。由于藥物種類、發(fā)病時(shí)間及機(jī)體免疫力等因素的影響，肝臟受損害程度也不盡相同，加之肝損傷組織病理學(xué)的多樣性，造成藥物性肝損傷的CT征象無(wú)特異性，但與病理一致性較好。

鑒別診斷：(1)脂肪肝是肝臟的一種常見病，主要由于肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油過(guò)多沉積所致，多數(shù)患者無(wú)自覺(jué)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能無(wú)異常或輕度異常。在CT上表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)的密度降低和肝/脾CT值之比<1。輕度脂肪肝肝實(shí)質(zhì)CT值約46 Hu，中度脂肪肝實(shí)質(zhì)CT值約28 Hu，重度脂肪肝實(shí)質(zhì)CT值在20 Hu以下，嚴(yán)重者呈現(xiàn)負(fù)值[9]?；颊唢嬀剖芳绑w重指數(shù)(BMI)也是診斷脂肪肝的判定標(biāo)準(zhǔn)。(2)肝臟灌注不均：肝臟射頻消融術(shù)后由于血流重新分布，出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)灌注不均，CT平掃斑片狀低密度灶，動(dòng)脈期出現(xiàn)輕度強(qiáng)化，靜脈期及延時(shí)期強(qiáng)化均勻。而藥物性肝損傷靜脈期仍見片狀低密度，延時(shí)期強(qiáng)化不均勻，低于正常肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度。因此，二者鑒別困難時(shí)詳細(xì)詢問(wèn)病史至關(guān)重要。

當(dāng)臨床診斷困難或臨床醫(yī)生需要了解疾病進(jìn)展的階段、疾病的嚴(yán)重程度時(shí)，常常進(jìn)行肝穿刺活檢。肝組織病理學(xué)檢查是診斷藥物性肝損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，為有創(chuàng)檢查，且受取材部位、操作手法及患者不易配合等因素影響；如遇患者肝昏迷、有出血傾向、大量腹水、中度黃疸等情況是肝穿刺活檢的禁忌證；而64層螺旋CT采用體積掃描，且不受人群、病種、場(chǎng)合的限制，能夠清晰顯示肝臟形態(tài)，并客觀地描述肝實(shí)質(zhì)的征象，初步排除肝膽占位性病變，為臨床醫(yī)生及時(shí)提供信息協(xié)助診斷。

因此，診斷DILI主要依靠詳細(xì)地詢問(wèn)用藥史，并通過(guò)臨床癥狀、肝功能檢查、病原學(xué)標(biāo)記物等方面評(píng)估肝損傷的發(fā)生；64層螺旋CT檢查在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。藥物引起的肝損傷可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，重者危及生命，因此臨床醫(yī)生應(yīng)引起高度重視，及時(shí)診斷，早期采取干預(yù)措施。

1 許彪，何衛(wèi)平，張愛(ài)民，等.兩種國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)230例藥物性肝損害診斷的分析比較.中華肝臟病雜志，2007，15：926-929.

2 李家泰，汪文德，桑國(guó)衛(wèi)，等主編.臨床藥理學(xué).第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.80-85.

3 Sgro C，Clinard F，Ouazir K，et al.Incidence of drug-induced hepatic injuries：a French population-based study．Hepatology，2002,36：451-455．

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5 李治，蘇華，冷靜.國(guó)內(nèi)外藥物性肝損害狀況分析.東南國(guó)防醫(yī)藥，2007，9：476-480.

6 宋文艷，趙大偉，陳煜，等.藥物性肝損害的多層螺旋CT影像表現(xiàn).中華放射學(xué)雜志，2010，44：1171-1175.

7 李晨，辛紹杰，游紹莉，等.中草藥致肝損害研究進(jìn)展.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16：278-281.

8 劉釗，李宏軍，于紅衛(wèi)，等.藥物性肝病的CT表現(xiàn)與病理對(duì)照.放射學(xué)實(shí)踐，2011，26：51-54.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.22.031

050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院放射科

R 575.5

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1002-7386(2014)22-3440-03

2014-05-09)