楊宏偉 王瑋 高荷

·論著·

拉米夫定聯(lián)合免疫方法對乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響

楊宏偉 王瑋 高荷

目的觀察拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白(HBIG)、乙肝疫苗阻斷乙肝病毒母嬰垂直傳播的效果。方法將2010年9月至2013年2月產(chǎn)前檢查的妊娠合并HBV-DNA陽性的152例患者隨機(jī)分為3組，分別為阻斷Ⅰ、Ⅱ組，每組53例；對照組46例。阻斷Ⅰ組于妊娠28周開始口服拉米夫定+肌內(nèi)注射HBIG干預(yù)，阻斷Ⅱ組僅在妊娠28周開始肌內(nèi)注射HBIG干預(yù)，對照組孕期未采用任何干預(yù)措施。3組分娩的新生兒均于出生24 h內(nèi)注射HBIG，并于0、1、6月齡接種乙肝疫苗,在新生兒12月齡時檢測乙肝血清標(biāo)志物和HBV-DNA。結(jié)果阻斷I組母嬰阻斷率分別與阻斷Ⅱ組和對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；阻斷Ⅱ組和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論孕晚期拉米夫定聯(lián)合接種HBIG和乙肝疫苗的免疫策略能夠有效阻斷母嬰垂直傳播。

拉米夫定；乙肝免疫球蛋白；乙型肝炎；母嬰傳播

病毒性乙型肝炎目前是一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染病,全球約有3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV),并且每年增加約400萬人，其中50%是在圍生期或嬰幼兒時期發(fā)生感染[1]。特別是在HBV流行的國家,育齡期女性乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性率很高,所以發(fā)生HBV母嬰傳播概率很高。因而,有效的母嬰阻斷是減少全球慢性HBV感染的重要手段。目前，出生后對高危新生兒接種乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的聯(lián)合免疫程序在國內(nèi)外被廣泛使用，但仍有5%～10%的新生兒出現(xiàn)免疫阻斷失敗[2]。近年來,拉米夫定 (Lamivudine)被證明在體內(nèi)和體外實驗中均可明顯抑制HBV復(fù)制的作用。因此,本研究在妊娠晚期應(yīng)用抗病毒藥物拉米夫定聯(lián)合主被動免疫的方法，探討阻斷母嬰垂直傳播的最佳免疫方法，預(yù)防圍生期HBV宮內(nèi)感染。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年9月至2013年12月在我院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的妊娠合并慢性乙型肝炎的152例患者，所有納入研究的患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)[3]:(1)年齡20～39歲，孕20～26周；(2)血清HBsAg、HBeAg均陽性，血清 HBV DNA≥1×106拷貝/ml，既往未使用抗病毒治療；(3)孕早期無先兆流產(chǎn)、保胎病史；無嚴(yán)重心腦血管、呼吸、消化等系統(tǒng)疾??；(4)血清HIV、HCV、HDV等病毒標(biāo)志檢查呈陰性；(5)三維B型超聲提示胎兒發(fā)育正常；(6)孕期未使用抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物或皮質(zhì)激素等；(7)丈夫無HBV感染；(8)同意治療并書面簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 分組 152例患者隨機(jī)分為3組：(1)阻斷Ⅰ組：孕28周開始至分娩后4周口服拉米夫定，1次/d，100 mg/次，同時肌內(nèi)注射高效HBIG 200 U(200 U/瓶，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，每隔4周注射1次直至分娩；(2)阻斷Ⅱ組：僅在妊娠28周開始肌內(nèi)注射HBIG干預(yù)，時間同上；(3)對照組：孕期未接受任何抗病毒治療。分娩后2組新生兒均于出生24 h內(nèi)注射HBIG 200 U，并于0、1、6月齡接種酵母重組乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，共3次。

1.3 觀察指標(biāo) 所有孕婦于治療前、分娩前、治療結(jié)束后4周采集靜脈血，分別進(jìn)行肝功能、HBV標(biāo)志物、HBV-DNA定量檢測。新生兒出生后到12個月齡時采集靜脈血進(jìn)行HBV標(biāo)志物、HBV-DNA定量檢測。12月齡時血清HBsAg或HBV-DNA陽性為母嬰阻斷失敗。

1.4 檢測方法 采用全自動生化分析儀測定肝功能，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測HBV標(biāo)志物(試劑盒由上海生工生物工程有限公司提供)，應(yīng)用熒光定量PCR方法檢測HBV-DNA水平(試劑盒由美國Promega公司提供)，所有檢測嚴(yán)格參照說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較 3組患者平均年齡、肝功能、HBV-DNA水平等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前3組臨床資料比較 ±s

2.2 3組HBV母嬰傳播情況比較 與對照組比較，阻斷Ⅰ組和阻斷Ⅱ組HBsAg、HBV-DNA陽性率及母嬰阻斷率均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；阻斷Ⅱ組和阻斷Ⅰ組比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組新生兒HBV血清標(biāo)志物及母嬰阻斷效果比較 例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05；與阻斷Ⅱ組比較，#P<0.05

2.3 3組孕婦肝功能及HBV-DNA水平比較 分娩前及治療結(jié)束后4周，阻斷Ⅰ組和阻斷Ⅱ組孕婦ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平顯著降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)阻斷Ⅰ組和Ⅱ組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)HBV?DNA(Logcopies/ml)阻斷Ⅰ組(n=53) 分娩前18±10?18±11?11±8?3．1±0．6? 結(jié)束后4周18±11?17±10?10±8?3．0±0．6?阻斷Ⅱ組(n=53) 分娩前19±12?18±11?11±9?3．5±0．7? 結(jié)束后4周19±11?17±11?11±8?3．1±0．7?對照組(n=46) 分娩前37±1535±1821±107．8±1．0 結(jié)束后4周37±1535±1722±108．0±1．0

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 3組孕婦及胎兒不良反應(yīng)比較 3組均未出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥感染等妊娠并發(fā)癥，亦未出現(xiàn)肝腎功能損害等藥物不良反應(yīng)，隨訪1年過程中新生兒生長發(fā)育良好，未發(fā)現(xiàn)先天性畸形。

3 討論

我國是HBV引起的慢性乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，約40%～50%的HBV感染者由母嬰傳播引起，新生兒感染 HBV 后大部分會發(fā)展為慢性肝炎，所以阻斷HBV母嬰傳播是預(yù)防HBV傳染的關(guān)鍵[4]。母嬰垂直傳播途徑主要有以下三個方面，即宮內(nèi)感染、產(chǎn)時感染、產(chǎn)后感染，其中最主要的感染途徑為宮內(nèi)感染[5]。雖然目前采用 HBIG 和乙肝疫苗聯(lián)合免疫的方法非常有效地阻斷了HBV母嬰傳播，但這種方法主要針對的是產(chǎn)時感染和產(chǎn)后感染，對已發(fā)生的宮內(nèi)感染無阻斷作用，宮內(nèi)感染率與孕婦HBV-DNA水平呈正相關(guān)，因此降低孕婦分娩前HBV-DNA水平可有效阻斷HBV宮內(nèi)傳播[6]。

拉米夫定是一種核苷類衍生物，其抗病毒原理在于對HBV-DNA多聚酶的強(qiáng)效抑制作用，但其不干擾人類DNA的合成。研究發(fā)現(xiàn),拉米夫定快速抑制病毒復(fù)制,降低血清中HBV-DNA的含量，從而在阻斷HBV宮內(nèi)感染中有一定作用[7]。拉米夫定可以作為孕婦乙型肝炎治療的一線藥物。故本試驗研究引入拉米夫定作為抗病毒藥物，觀察其與傳統(tǒng)的HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用是否能降低宮內(nèi)感染率。

本研究發(fā)現(xiàn)孕婦自孕28周至分娩后4周給予口服拉米夫定聯(lián)合HBIG治療，新生兒出生后接受乙肝主、被動聯(lián)合免疫的措施，可以有效的降低宮內(nèi)感染率。新生兒出生后12月齡時血清HBsAg、HBV-DNA陽性率較對照組及單用HBIG組顯著降低，且并未發(fā)生不良妊娠結(jié)果及藥物不良反應(yīng)，提示拉米夫定聯(lián)合常規(guī)免疫抗病毒治療能夠顯著降低HBV垂直傳播率，且對母嬰雙方都是安全的。

1 Li CZ,Hu JJ,Xue JY，et al.Viral infection parameters not nucleoside analogue itself correlates with host immunity in nucleoside analogue therapy for chronic hepatitis B.World J Gastroenterol,2014,20:9486-9496.

2 Chen HL，Lin LH，Hu FC，et al．Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV．Gastroenterology，2012，142: 773-781.

3 韓琴.拉米夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效觀察.醫(yī)學(xué)理論與實踐，2010,23：631-633.

4 孫奎霞，李杰，莊輝.抗病毒治療阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播現(xiàn)狀與挑戰(zhàn).中國病毒病雜志，2012，2:81-86.

5 陳君，孫曉風(fēng)，鄧澤潤，等.妊娠晚期應(yīng)用替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染療效和安全性的系統(tǒng)評價.實用肝臟病雜志，2014,17：249-256.

6 Singh AE，Plitt SS，Osiowy C，et al.Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants.J Viral Hepat，2011，18:468-473.

7 Zonneveld M，Nunen AB，Niesters HG,et al.Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection.J Viral Hepatitis，2003，10:294-297.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.23.038

075000 河北省張家口市傳染病醫(yī)院二病區(qū)(楊宏偉、高荷)，一病區(qū)(王瑋)

R 512.62

A

1002-7386(2014)23-3618-02

2014-04-27)