俞小敏 肖潔 黃詠璋

慢性腎臟病(CKD)的進(jìn)展受多種因素影響，并且有非常大的個體差異[1]。雖然既往研究已確立了很多危險因素，但其真正的作用尚未清楚，經(jīng)典的風(fēng)險因素(如年齡、性別、糖尿病、代謝綜合征、蛋白尿、高血壓病等)對一些結(jié)果仍無法解釋[2]。鈣磷代謝紊亂及PTH水平的異常是晚期CKD尤其是透析患者的重要并發(fā)癥，其與CKD的關(guān)系日益引起人們的重視[3]。認(rèn)識危險因素有助于識別高?；颊?，及時給予必要的監(jiān)測和治療，從而延緩CKD進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)。為此，本研究回顧性觀察了62例CKD分期4～5期患者19個月的臨床資料，探討晚期CKD患者腎小球濾過率(eGFR) 下降的危險因素，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2010年至2013年在我院門診和住院、確診CKD至少6個月、臨床資料完整的62例晚期CKD(CKD 4期、5期)患者，進(jìn)行縱向回顧性觀察研究。

二、 方 法

1.研究方法

收集62例患者19個月的臨床資料，患者入組后隨訪至少6個月，觀察患者的血清肌酐、血磷、血鈣、血尿酸、全段甲狀旁腺素(iPTH)和24 h尿蛋白定量檢查結(jié)果，記錄降血壓藥使用情況。

2.檢測方法

使用本院自動生化分析儀檢測血清肌酐、血磷、血鈣、血尿酸及尿蛋白水平，用瑞士羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀測定iPTH水平(參考正常范圍15～65 ng/L)。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用適合中國人群的MDRD公式[175×(血清肌酐，mg/dl)-1.234×年齡-0.179×(0.79，女性)]計算eGFR[4]。CKD的分期根據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(KDOQI)指南界定：CKD4期：eGFR 15～<30 ml/(min·1.73 m2)；CKD 5期：eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)。每日蛋白攝入量的評估根據(jù)Maroni等[5]方法用24 h尿素氮估計。高血壓病標(biāo)準(zhǔn)：平均收縮壓/舒張壓≥130/80 mm Hg或目前正在使用降血壓藥。eGFR下降程度的評估以研究單位時間(年)的eGFR (ml/min)表面積(1.73 m2)校正，表示為ml/(min/1.73 m2·年)，以至少4次eGFR及相應(yīng)隨訪時間作直線回歸斜率分析，負(fù)斜率越大，即eGFR下降程度越大，CKD進(jìn)展越快。

4.分組

依據(jù)eGFR斜率分為eGFR不穩(wěn)定(回歸直線的斜率為負(fù)值)組與eGFR穩(wěn)定(回歸直線的斜率為正值)組，eGFR不穩(wěn)定組43例，eGFR穩(wěn)定組19例，對兩組進(jìn)行追蹤，分別觀察19.2、19.0 個月。

三、 統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、62例CKD患者一般情況、臨床特征及基本生化檢查結(jié)果

62例中，男38例，女24例，年齡(66.6±15.0)歲，中位年齡61歲，BMI(27.5±6.5)kg/m2，隨訪(19.2±9.6)月。合并高血壓病56例，合并糖尿病15例。血紅蛋白(120±18)g/L，血白蛋白(35.9±5.6)g/L，血鈣(2.2±0.2)mmol/L，血磷(1.4±0.5)mmol/L，iPTH(276±184) ng/L。血清肌酐(292±71)μmol/L，血尿酸(428±81)μmol/L，尿蛋白(0.94±1.21)g/24 h，尿素氮(7.8±1.9) g/24 h。eGFR(23.5±6.1)ml/min。 eGFR平均變化(-1.84±6.64)ml/(min/1.73 m2·年)。

二、eGFR斜率與研究變量的關(guān)系

1.雙變量相關(guān)分析

eGFR斜率與血磷、iPTH、尿蛋白水平和所使用的降壓藥數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，與血鈣、尿素氮呈正相關(guān)(P均<0.05)，與年齡、BMI、血尿酸、血白蛋白和血紅蛋白無關(guān)(P均>0.05)。血壓正常的CKD患者與高血壓者比較eGFR下降更少(P<0.05)，性別或糖尿病與CKD的進(jìn)展無關(guān)(P均>0.05)，見表1。

2.多變量相關(guān)分析

血磷、iPTH和尿蛋白水平與eGFR斜率的陡峭程度明顯相關(guān)(P均<0.05)，見表2。

三、eGFR穩(wěn)定組與不穩(wěn)定組CKD患者的各參數(shù)比較

與eGFR不穩(wěn)定組相比，eGFR穩(wěn)定組CKD患者年齡較大，尿蛋白、血磷和iPTH水平較低，血鈣水平較高(P均<0.05)，見表3。

表1 eGFR變化與各參數(shù)的雙變量相關(guān)分析

表2 eGFR下降斜率與各參數(shù)的多因素線性回歸分析

四、穩(wěn)定eGFR的相關(guān)因素分析

穩(wěn)定eGFR與血磷、血鈣、iPTH及尿蛋白水平有關(guān)(P均<0.01)，見表4。

表3 eGFR穩(wěn)定組與不穩(wěn)定組CKD患者的各參數(shù)比較

表4 穩(wěn)定eGFR相關(guān)因素的Logistic回歸分析

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，晚期CKD腎功能下降較快與血磷、iPTH和尿蛋白密切相關(guān)；高血壓病、使用多種抗高血壓藥物可加速腎功能損害，但這種關(guān)系在多因素分析中未發(fā)現(xiàn)具統(tǒng)計學(xué)意義；另外，BMI、糖尿病、年齡或性別與腎功能下降無關(guān)。

CKD患者的血清肌酐值因飲食、體質(zhì)量等影響下可能出現(xiàn)差異，因此，基于單次血清肌酐來計算腎功能的下降不能真實反映腎功能的進(jìn)展，所以本研究在計算腎功能下降斜率前，每例患者至少每3個月接受一次eGFR分析，平均隨訪19個月。與CKD 1～3期相比，CKD晚期患者經(jīng)單次血清肌酐值計算的eGFR值變化較小。本研究中，62例患者基線eGFR的平均值為23.5 ml/(min·1.73 m2)，雖然腎功能平均下降1.84 ml/(min/1.73 m2·年)似乎較慢，但對該期患者已是明顯的變化。CKD患者在密切觀察、及時治療的情況下，30%患者的eGFR可保持在穩(wěn)定狀態(tài)下。

骨代謝在腎功能下降過程中的作用仍不清楚，F(xiàn)GF-23、鈣磷代謝紊亂可能與CKD發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[6]。Schwarz等[7]報道，在CKD 1～5期中，血磷水平高于1.23 mmol/L可加速腎功能的損害。Voormolen等[8]報道，血磷每增加0.32 mmol/L，腎功能則每月下降0.154 ml/min。Lorenzo等[9]在一項納入333例GFR 低于50 ml/min患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血磷每增加0.32 mmol/L，ESRD的風(fēng)險增加2.1倍；Zoccali等[10]報道，基線血磷水平是腎臟疾病進(jìn)展的獨立危險因素。本研究顯示，CKD進(jìn)展與血磷、PTH水平有關(guān)，與上述報道一致。最近亦有研究建甌覅， FGF-23與鈣磷代謝紊亂在ESRD發(fā)展中起重要作用[11-13]。但對于是否要更密切監(jiān)測血磷水平和控制PTH以預(yù)防腎損害，尚需進(jìn)一步的干預(yù)研究探討。

眾所周知，蛋白尿是CKD進(jìn)展的危險因子，而且是糖尿病和非糖尿病患者腎臟疾病進(jìn)展的預(yù)測因素[14]。氯沙坦減少非胰島素依賴型糖尿病終點事件(RENAAL)研究數(shù)據(jù)的二次分析表明，高基線蛋白尿患者比低基線蛋白尿患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險高5.2倍，發(fā)展至CKD風(fēng)險高8.1倍。另外，有報道糖尿病患者頭6個月尿蛋白每減少50%，ESRD風(fēng)險減少36%、CKD風(fēng)險減少45%[15]。Lorenzo等[9]發(fā)現(xiàn)，糖尿病無蛋白尿與非糖尿病CKD患者在尿蛋白分層后其進(jìn)展速度是相同的，尿蛋白水平稍增加則伴隨著明顯加速的CKD進(jìn)展。本研究結(jié)果與上述研究相似。一般建議CKD患者限制飲食中蛋白質(zhì)的攝入量。然而，有研究發(fā)現(xiàn)CKD患者限制蛋白質(zhì)飲食與否，其GFR平均下降幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。本研究中，多因素分析并未發(fā)現(xiàn)尿素氮與eGFR下降幅度之間的關(guān)系，由此假設(shè)，CKD患者最佳的飲食建議應(yīng)該保證充分蛋白質(zhì)攝入，可能只有磷含量高的飲食才會導(dǎo)致腎功能的喪失[2,11]。

雖然本研究在總體未發(fā)現(xiàn)年齡和eGFR下降幅度之間有關(guān)，但是eGFR穩(wěn)定組患者明顯年齡較大，可能是年輕患者病因方面有如多囊腎病和腎炎等加劇因素。El-Ghoul等[17]等研究納入了一組CKD 4～5期的老年(>80歲)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過33%沒有進(jìn)展到ESRD，CKD無進(jìn)展與低蛋白尿、有效控制血壓和較少的心血管合并癥相關(guān)。因此年齡可能是CKD的啟動因素，但并非是持續(xù)因素。

高血壓一直被認(rèn)為是CKD進(jìn)展的一個重要因素。RENAAL研究對控制血壓在低目標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)患者隨訪2.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者CKD的進(jìn)展速度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。本研究多變量分析亦發(fā)現(xiàn)，eGFR下降幅度與高血壓及使用降壓藥數(shù)量無關(guān)，高血壓并非CKD進(jìn)展的危險因素。既往對于性別、肥胖、貧血和尿酸在CKD進(jìn)展中的作用，研究結(jié)果不一[19-20]。本研究顯示，CKD進(jìn)展與上述因素?zé)o關(guān)。

鑒于本研究為一個關(guān)聯(lián)性分析，故無法區(qū)分因果的確定關(guān)系，然而本研究提示，在治療CKD患者時必須嚴(yán)密監(jiān)測其血磷、血鈣、PTH、尿蛋白水平，并積極干預(yù)，以延緩CKD的進(jìn)展并推遲其進(jìn)入腎臟替代治療的時間，改善患者預(yù)后。

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