李金花 趙恒俠 李增英 鄭夏潔 劉顯暢

1深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳 518033

2武漢大學基礎醫(yī)學院，武漢 430070

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是心血管病的多種代謝危險因素在個體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)[1]，引起MS的危險因子主要包括高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖以及高尿酸與凝血因子不正常等。目前有研究[2]認為，MS是多基因和多種環(huán)境因素綜合作用所致的疾病，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)則是MS一系列代謝異常的共同發(fā)病基礎。脂聯(lián)素(APN)、瘦素(LEP)、腫瘤壞死因子(TNF)等參與了IR、脂代謝紊亂、糖代謝異常、血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應及高凝狀態(tài)的發(fā)生機制[3-4]。中醫(yī)學從整體觀念、辨證論治出發(fā)，對MS發(fā)揮多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的作用。本研究旨在通過臨床觀察荷芪散不同劑量治療MS痰瘀證的療效。從中醫(yī)證候積分、人體參數(shù)及代謝指標等角度，尋找療效與藥物劑量之間的相關(guān)性，為適當劑量的荷芪散治療MS痰瘀證提供客觀的臨床依據(jù)?，F(xiàn)將研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

120例患者均為本院內(nèi)分泌科2012年7月—2014年1月收治的門診及住院代謝綜合征痰瘀證患者，其中男71例，女49例，年齡22～70歲。將患者隨機分為對照組30例及荷芪散治療組90例，治療組根據(jù)給予荷芪散劑量分為低、中、高劑量3個組，每組30例。各組患者在一般臨床資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

符合中華醫(yī)學會MS診斷標準[1]：①血壓：BP≥140/90 mm Hg及(或)已確診為高血壓并治療者；②血脂異常：TG≥150 mg/dl(1.5 mmol/L)及(或)HDL-C男性<35 mg/dl；女性<39 mg/dl；③血糖代謝異常：FPG≥6.1 mmol/L及(或)負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L及(或)已確診為糖尿病者；④肥胖：BMI≥25 kg/m2。以上任何3項異常，并且無嚴重心、腦、腎、肝、肺疾病，生活可自理者，無殘疾或其他影響活動的骨骼、肌肉疾病，可以進行一般運動者。

1.3 中醫(yī)痰瘀證診斷標準

①倦怠乏力，或神疲嗜睡，或氣短；形體肥胖，或水腫；頭身肢體困重；頭暈目眩；脘腹痞悶，或胸脅疼痛；口黏痰多；大便不暢或黏滯；以上癥狀具備3項或多項。②舌質(zhì)暗紅，舌苔滑膩；脈象弦滑，或脈象滑澀即可[5]。

1.4 排除標準

①服用大量激素所致的向心性肥胖；②Cushing綜合征；③其他繼發(fā)性肥胖；④甲狀腺功能減退癥；⑤有急性并發(fā)癥、嚴重感染、嚴重肝腎功能損害、心功能不全；⑥妊娠期和哺乳期婦女。

1.5 治療方法

對照組繼續(xù)原降糖、降脂、降壓等西藥治療方案，治療組在對照組治療方案的基礎上，給予口服相應劑量的中藥荷芪散(主要由荷葉、黃芪、何首烏組成，采用質(zhì)量相對穩(wěn)定可控的配方顆粒按照配方配制而成的中藥顆粒)治療，每日2次，每次1劑。所有患者在入組前、入組后第15、30、45天評定中醫(yī)證候積分，并在入組前、入組后第45天測定人體參數(shù)及脂代謝相關(guān)生化指標，治療期間記錄不良反應。

荷芪散處方組成：低劑量組(荷葉10 g，黃芪10 g，何首烏5 g，石菖蒲5 g，蒼術(shù)5 g，山藥5 g，冬瓜皮10 g，澤蘭5 g，甘草3 g)；中劑量組(荷葉30 g，黃芪30 g，何首烏15 g，石菖蒲15 g，蒼術(shù)15 g，山藥15 g，冬瓜皮25 g，澤蘭15 g，甘草9 g)；高劑量組(荷葉45 g，黃芪45 g，何首烏25 g，石菖蒲25 g，蒼術(shù)25 g，山藥25 g，冬瓜皮40 g，澤蘭25 g，甘草9 g)；劑型：散劑；用法用量：每日1劑，每次100 ml，水沖服，早晚各1次。

1.6 療效觀察

1.6.1 中醫(yī)證候積分 治療前后癥狀、體征的濕熱困脾積分指標：① 0分：無癥狀；② 2分：癥狀較輕，有時稍有感覺或偶爾出現(xiàn)；③ 4分：癥狀經(jīng)常存在，但尚可忍受；④ 6分：癥狀嚴重，難以忍受，影響工作和生活。中醫(yī)濕熱困脾證積分療效標準：顯效：癥狀體征明顯改善，積分減少≥80%；有效：癥狀體征有所改善，積分減少≥30%；無效：癥狀體征均無改善或加重，積分減少<30%。

1.6.2 實驗室檢查指標 分別在治療前后測定BMI、血壓(BP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、空腹胰島素(INS)、餐后2 h胰島素(P2hINS)、脂聯(lián)素(APN)、瘦素(LEP)、腫瘤壞死因子(TNF)水平。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 不同劑量治療組中醫(yī)療效比較

治療45 d后，治療組中，低劑量組顯效21例，有效9例，顯效率為70.0%；中劑量組顯效25例，有效5例，顯效率為83.3%；高劑量組顯效26例，有效4例，顯效率為86.7%。中、高劑量組顯效率均明顯優(yōu)于低劑量組(P<0.05)。見表1。

2.2 不同劑量治療組顯效率比較

治療15、30和45 d后，低劑量組的顯效率分別為20.0%、56.7%和70.0%，均明顯低于中劑量組(分別為33.3%、80.0%和83.3%)和高劑量組(分別為36.7%、70.0%和86.7%)(均P<0.05)。中劑量組和高劑量組的顯效率比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表1 不同劑量組中醫(yī)療效比較(n=30，例，%)

表2 不同劑量組顯效率比較(n=30，例，%)

2.3 對照組與治療組治療前后BMI及BP變化

治療前，對照組BMI為(28.74±2.21) kg/m2，治療45 d后，BMI為(27.52±1.69) kg/m2，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療前，治療組BMI為(28.04±2.29) kg/m2，治療45 d后，BMI為(26.79±2.11) kg/m2，亦明顯低于治療前(P<0.01)；治療45 d后，治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組與治療組BP水平與治療前比較，均顯著降低(均P<0.05)。見表3。

表3 對照組與治療組治療前后BMI、BP比較

治療后，低、中、高劑量組的BMI和BP均較治療前明顯降低(P<0.05，P<0.01)；中、高劑量組BMI顯著低于低劑量組(均P<0.05)，中、高劑量組BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義；低、中、高劑量組的BP比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 不同劑量組治療前后BMI、BP變化

2.4 對照組與治療組治療前后血糖、胰島素及血脂變化

治療45 d后，對照組FPG、P2hBG、TG、TC和LDL水平均顯著低于治療前(P<0.01)，而INS、 P2hINS和HDL則無明顯變化；治療組FPG、P2hBG、P2hINS、TG、TC和LDL水平均顯著低于治療前(P<0.05，P<0.01)，而INS和HDL則無明顯變化；與對照組比較，治療組P2hBG、TC和LDL均顯著低于對照組(P<0.05)，其他指標差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

治療后，低、中、高劑量組的FPG和P2hBG均較治療前明顯降低(P<0.05，P<0.01)；中、高劑量組的P2hINS較治療前明顯降低(P<0.05)，但低劑量組的P2hINS與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義；低、中、高劑量組的INS于治療前后均無明顯變化；高劑量組的FPG顯著低于低劑量組(P<0.05)，中劑量組的P2hBG顯著低于低劑量組(P<0.05)。見表6。

治療后，低、中、高劑量組的TG、TC和LDL均較治療前明顯降低(均P<0.01)，HDL無明顯變化；中、高劑量組的TG、TC均較低劑量組顯著降低(P<0.05)。見表7。

表5 對照組與治療組治療前后血糖、胰島素及血脂比較

表6 不同劑量組治療前后糖代謝指標變化

表7 不同劑量組治療前后血脂變化

2.5 對照組與治療組治療前后APN、LEP、TNF變化

治療45 d后，對照組和治療組的APN水平均較治療前明顯增加(P<0.01)，LEP和TNF水平則較治療前顯著降低(P<0.01)，治療組APN、LEP、TNF水平與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表8。

治療后，低、中、高劑量組的LEP、TNF水平均較治療前明顯降低(P<0.05，P<0.01)；中、高劑量組的APN較低劑量組顯著升高(P<0.05)，LEP、TNF則較低劑量組顯著降低(P<0.05)。見表9。

表8 對照組與治療組治療前后APN、LEP、TNF變化

表9 不同劑量治療組治療前后APN、LEP、TNF變化

2.6 不良反應

在本治療過程中，高劑量組1例患者出現(xiàn)輕微惡心嘔吐、腹脹癥狀，經(jīng)停藥3 d后癥狀消失，因患者自覺治療效果尚可，故未退出試驗觀察。研究結(jié)束后15 d對所有治療組患者電話隨訪，未發(fā)現(xiàn)與使用荷芪散相關(guān)的不良反應，暫未做更長時間追訪。

3 討論

MS與中心性肥胖、多食少動等因素有關(guān)，《素問·奇病論篇》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食肥美而多肥也……”，另外也與其他遺傳因素有關(guān)，但共同特點都是生痰瘀[6]。本組方設黃芪為君藥，該藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性微溫，味甘，具補氣固表、益氣活血、升陽止汗、利水消腫和脫毒生肌的功效，在常用的中醫(yī)治療糖尿病的處方中使用率最高，本組方取其補氣生津升清氣之效。設何首烏滋陰補腎為臣藥，壯水之主以制陽光，陰足熱自消，并以荷葉生發(fā)元氣、裨助脾胃，又有散瘀血、消水腫之效為使藥，諸藥合用，共奏益氣升清降濁之效。本研究中治療組(荷芪散組)在控制體重方面較對照組更有優(yōu)勢，且中、高劑量組療效更佳；而在降低BP方面與對照組療效相當，且量效關(guān)系不明顯。能有效控制FPG和P2hBG，尤其降低P2hBG較對照組效果顯著，且中、高劑量組控制FPG效果更理想。在一定程度上能改善胰島素抵抗，其中中、高劑量組作用更優(yōu)，且不引起高胰島素血癥，能降低TG、TC、LDL等血脂指標，但不能改善HDL的水平，其中中、高劑量組降低TG、TC作用更佳，而各組間降低LDL水平無明顯量效關(guān)系，能改善LEP抵抗，升高APN水平，降低TNF的分泌，中、高劑量組治療效果更理想。以上觀察指標結(jié)果中，中、高劑量組的臨床療效均相當。

MS是一個多系統(tǒng)的疾病，具有較高的致殘率和病死率，治療上特別需要強調(diào)早期預防、早期預防早期治療是預防疾病發(fā)展和惡化的最佳選擇。國外的研究[3-4]認為，早期干預MS的每一組分是降低心血管病風險的關(guān)鍵因素，這與祖國醫(yī)學素有“上工治未病”的預防思想不謀而合。但是現(xiàn)代西醫(yī)對MS的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，在治療上仍多以異常實驗室指標制訂方案，缺少整體治療方案和早期干預措施?；谝陨侠碚摷艾F(xiàn)狀，本研究遵從中醫(yī)“既病防變”的理念，抓住MS發(fā)生發(fā)展進程中的主要異常指標，包括痰瘀致病，F(xiàn)PG、BP及APN、LEP、TNF等生物因子對MS病程的影響，提倡在治療上側(cè)重于發(fā)揮中藥能在病變早期階段對這些指標進行干預防治的優(yōu)勢，而使用荷芪散干預治療MS的高危人群或早期階段，特別是尚未出現(xiàn)大血管病變及嚴重的糖尿病之前，或早期使用荷芪散改善患者痰瘀狀態(tài)，可能在一定程度上全面防治心血管危險因素，延緩病變向糖尿病、高血壓、高脂血癥等，甚至動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的發(fā)展。這對MS的預防和治療有一定的臨床意義。

[1] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華醫(yī)學會糖尿病學分會關(guān)于代謝綜合征的建議[J].中華糖尿病雜志，2004，12(3)：156-161.

[2] 趙冬，鄭崢.代謝綜合征(1)代謝綜合征的研究進展(續(xù)前)[J].中國循環(huán)雜志，2011，26(2)：87-88.

[3] NISOLI E，BRISCINI L，GIORDANO A，et al.Tumor necrosis factor alpha amediates apoptosis of brown adipocytes and defective brown adipocyte function in obesity[J].Proc Natl Acad Sci USA，2000，97(14)：8033-8038.

[4] HAUNER H.The mode of action of thiazolidinediones[J].Diabetes Metab Res Eev，2002，18 Suppl 2：S10-S15.

[5] 高懷林，吳以嶺，賈振華，等.代謝綜合征中醫(yī)證候調(diào)查表的設計研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(1)：25-26.

[6] 仝小林，張遠志.中醫(yī)對代謝綜合征的認識和治療[J].中醫(yī)雜志，2002，43(9)：708-709.