杜 虹，李 璟，鄭 榮，韓麗萍，雷紅麗，賈戰(zhàn)生，白雪帆

腎綜合征出血熱連續(xù)性腎臟替代治療及肝素抗凝的應(yīng)用研究

杜 虹，李 璟，鄭 榮，韓麗萍，雷紅麗，賈戰(zhàn)生，白雪帆

目的分析腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)患者連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)及CRRT中肝素抗凝的應(yīng)用情況。方法 對(duì)我中心2008年1月—2012年8月住院的346例HFRS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 輕、中型患者均未行CRRT。危重型患者CRRT治療率和重疊期時(shí)初始CRRT治療率明顯高于重型，而間斷性血液透析治療率低于重型患者(P＜0．01，P＜0．05)。11例重型患者和48例危重型患者行CRRT，70次肝素抗凝中有16次考慮抗凝誘發(fā)加重機(jī)體出血，2次考慮抗凝后期出現(xiàn)管路凝血;33次無肝素化治療中均未誘發(fā)加重機(jī)體出血，有4次在治療后期出現(xiàn)管路凝血。結(jié)論 CRRT已廣泛應(yīng)用于危重型HFRS患者的救治，應(yīng)結(jié)合疾病自身的臨床特點(diǎn)，合理地選擇肝素抗凝與無肝素化治療策略。

連續(xù)性腎臟替代治療;腎綜合征出血熱;抗凝;間斷性血液透析

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒引起的以發(fā)熱、出血及腎臟損害為特征的一類自然疫源性疾?。?］。我國(guó)是HFRS的高發(fā)區(qū)，陜西西安更是HFRS的重災(zāi)區(qū)，近 5年來感染病例有逐年上升的趨勢(shì)［2-3］。HFRS具有全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的基本病理生理學(xué)特征，病程中的低血壓具有典型膿毒癥分布性休克的特點(diǎn)。重癥HFRS患者病程中更易合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)等致死性并發(fā)癥。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)目前已成為重癥監(jiān)測(cè)單元(intensive care unit，ICU)中膿毒癥合并AKI患者的主要支持治療手段［4］。大量研究已證實(shí)，CRRT可穩(wěn)定膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，更好地糾正機(jī)體水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，清除炎性介質(zhì)，減輕水負(fù)荷及為營(yíng)養(yǎng)支持提供空間［5-6］。抗凝作為CRRT操作中的重要環(huán)節(jié)，需結(jié)合疾病自身特點(diǎn)，遵循個(gè)體化原則，適時(shí)合理地調(diào)整抗凝劑劑量［7-8］?；诖?，本研究對(duì)我中心HFRS患者CRRT及CRRT中肝素抗凝的應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析，以探索適合HFRS患者CRRT中的肝素抗凝策略。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)收錄我中心2008年1月—2012年8月住院的346例HFRS患者的臨床資料，所有患者出血熱特異性抗體IgM和IgG均陽性;剔除患有其他腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病、病毒性肝炎患者。參照HFRS臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為輕、中、重及危重型［9］。

1.2 血液凈化模式 目前主要有兩種血液凈化模式在我中心廣泛開展:連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)和間斷性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)。結(jié)合我國(guó)ICU中的血液凈化指南［10］，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，伴有多臟器損傷、ARDS、肺水腫、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、腦病和AKI的危重型HFRS患者首選CRRT;對(duì)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，潛在并發(fā)癥少的危重型HFRS患者開展IHD治療。當(dāng)然在實(shí)際治療過程中，有部分危重患者因受入院時(shí)疾病嚴(yán)重性、患者及家屬治療的主觀意愿(在治療知情同意書上簽字)、經(jīng)濟(jì)因素等多方面影響，未能行RRT，僅給予保守治療。

1.2.1 CRRT:CRRT患者均行股靜脈雙腔導(dǎo)管置管。在一些危重患者CRRT中定期更換導(dǎo)管。導(dǎo)管平均留置時(shí)間為12 d。所有CRRT患者使用PRISMA持續(xù)性血液凈化儀。血濾器:AN69;體外環(huán)路:M100。置換液配制均使用Port處方，碳酸氫鹽緩沖置換液與其他液體分別輸入。大部分患者急性期時(shí)行晝夜CRRT(24 h)，尤其針對(duì)存在重疊期的患者，模式均為持續(xù)性靜－靜脈血液透析濾過(continuous venous－venous hemodiafiltration，CVVHDF)，置換速率為25～35 ml/(kg·h)，濾器及環(huán)路每24 h更換1次。

1.2.2 IHD:IHD患者均行股靜脈雙腔導(dǎo)管置管，并應(yīng)用血液透析儀治療。血濾器:ployflux 17L(Gambro Dialysatoren GmbH)。透析液流速為400～600 ml/min。所有患者應(yīng)用碳酸氫鹽透析液，均使用低劑量普通肝素抗凝或無肝素化抗凝，根據(jù)患者病情，透析4～6 h/次，期間密切監(jiān)測(cè)部分活化凝血酶 時(shí) 間 (activated partial thromboplastin time，APTT)、血小板等。

1.3 CRRT肝素抗凝劑量設(shè)定 參考國(guó)內(nèi)ICU中血液凈化指南標(biāo)準(zhǔn)［7］，所有患者上機(jī)前對(duì)濾器及管路進(jìn)行普通肝素預(yù)充。設(shè)定肝素預(yù)沖量:5000～10 000 U。結(jié)合HFRS疾病的自身臨床特征，我中心將治療前血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L，APTT＜正常高值1．2倍，無嘔血、便血、咯血、穿刺部位大片瘀斑、氣管切開處滲出等活動(dòng)性出血的證據(jù)定義為無明顯出血傾向的患者，此類患者治療中普通肝素的負(fù)荷量設(shè)定為5～10 U/kg，維持量為5～10 U/(kg·h);將血小板計(jì)數(shù)在(30～50)×109/L，APTT在正常參考值，無前述活動(dòng)性出血證據(jù)的患者定義為有出血傾向的患者，此類患者在密切監(jiān)測(cè)凝血、血常規(guī)等指標(biāo)的前提下，將普通肝素負(fù)荷量設(shè)定為5 U/kg，維持量為5 U/(kg·h);將血小板計(jì)數(shù) ＜30×109/L，或APTT≥正常高值1．5倍，或血小板計(jì)數(shù)在(30～50)×109/L，APTT在1．2～1．5倍正常高值，或有前述活動(dòng)性出血的明確證據(jù)的患者定義為有明顯出血傾向的患者，此類患者行無肝素化治療并定期行生理鹽水沖管。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察HFRS患者CRRT的應(yīng)用情況，比較重型與危重型患者CRRT治療率、重疊期時(shí)初始CRRT治療率及IHD治療率;觀察CRRT中應(yīng)用肝素抗凝與無肝素化治療誘發(fā)加重機(jī)體出血與管路凝血的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，Excel 2003(Microsoft)作圖表。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，行單因素方差分析，正態(tài)分布資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料應(yīng)用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 HFRS臨床分型與預(yù)后 納入的346例HFRS患者中，輕型77例，中型113例，重型85例，危重型71例。死亡26例，均為危重型患者，住院病死率為7．5%。

2.2 CRRT在HFRS患者中的應(yīng)用 輕型患者中僅1例行IHD，無CRRT病例;中型患者中33例行IHD，無CRRT病例;重型患者中有72例(84．7%)行血液凈化治療，其中 IHD 61例(71．8%)，行CRRT 11例(12．9%);危重型患者中有63例行血液凈化治療(88．7%)，其中 IHD 15 例(21．1%)，行CRRT 48例(67．6%)。危重型患者CRRT治療率顯著高于重型患者，而IHD治療率顯著低于重型患者(χ2=49．157，P ＜ 0．01;χ2=39．705，P ＜ 0．01)。危重型患者重疊期初始 CRRT治療率為50．0%(24/48)，重型患者為9．1%(1/11)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39．705，P=0．032)。

2.3 CRRT肝素抗凝與無肝素化的風(fēng)險(xiǎn) 11例重型和48例危重型HFRS患者在治療中行CRRT，其累計(jì)開展次數(shù)為103次，包括70次行肝素抗凝，33次行無肝素化治療。肝素抗凝中有16次考慮抗凝誘發(fā)加重機(jī)體出血，2次考慮抗凝后期出現(xiàn)管路凝血;無肝素化治療中均未誘發(fā)加重機(jī)體出血，有4次在治療后期出現(xiàn)管路凝血。

3 討論

本研究觀察到，輕型 HFRS一般不需要行CRRT，少數(shù)中型患者行IHD治療。結(jié)合HFRS的病理生理學(xué)特征，輕型患者多會(huì)從發(fā)熱期直接過渡到移形期或多尿期，AKI程度很輕;中型患者低血壓休克期短，經(jīng)擴(kuò)容及對(duì)癥支持治療后，機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，部分患者少尿期會(huì)出現(xiàn)AKI，但多無心、肺、腦等合并癥。應(yīng)用IHD治療可使腎臟功能逐漸恢復(fù)，且可節(jié)約醫(yī)療成本，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究觀察到，危重型患者CRRT治療率明顯高于重型，出現(xiàn)重疊期的危重型患者初始CRRT率也明顯高于重型患者。分析原因?yàn)?重型與危重型HFRS患者病程中多存在明顯的低血壓休克，AKI重。危重型患者急性期多出現(xiàn)三期重疊，易合并急性非心源性肺水腫、ARDS、腎性腦病、多臟器出血等并發(fā)癥，如不給予積極治療，部分患者最終可死于DIC和MODS。鑒于CRRT具有穩(wěn)定機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，清除炎性介質(zhì)及代謝產(chǎn)物，保證有效營(yíng)養(yǎng)支持，糾正嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等多方面優(yōu)點(diǎn)［11-12］，其在我中心已廣泛應(yīng)用于危重型HFRS患者。但筆者認(rèn)為，CRRT只是治療重癥HFRS的措施之一，只有通過密切監(jiān)測(cè)患者病情并積極開展RRT聯(lián)合無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣，血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)下合理擴(kuò)容，有效營(yíng)養(yǎng)支持及醫(yī)護(hù)人員的精心護(hù)理，才可能最終改善患者的總體預(yù)后。當(dāng)然，影響HFRS患者預(yù)后的因素多種多樣。在實(shí)際診療當(dāng)中，我們需要評(píng)估患者入院時(shí)疾病嚴(yán)重程度，家屬主觀治療意愿及經(jīng)濟(jì)因素等對(duì)預(yù)后的影響。

HFRS除具有膿毒癥一般的病理生理特點(diǎn)外，也具有其自身獨(dú)特的病理生理學(xué)特點(diǎn)［13-16］，如陜西關(guān)中地區(qū)是野鼠型出血熱的高發(fā)地區(qū)，感染的患者病程中膿毒性休克的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)重于其他致病菌［2，17］。危重型 HFRS多發(fā)，急性期可出現(xiàn)明顯的類白血病反應(yīng)，伴有明顯的血漿滲漏，全身毛細(xì)血管通透性的增加，并常伴有血小板的明顯降低，故患者發(fā)生多臟器出血和DIC的概率會(huì)大幅增加［4，18-19］。目前認(rèn)為，HFRS血小板降低的機(jī)制主要包括:血小板的消耗、破壞增加和血小板本身的功能缺陷［20-21］。普通肝素因其價(jià)格低廉，易監(jiān)測(cè)，目前仍是國(guó)內(nèi)最常使用的血液凈化抗凝劑。但普通肝素也有其自身的缺點(diǎn)，如肝素誘導(dǎo)的血小板減少、全身抗凝過量可誘發(fā)加重機(jī)體出血［7-8］。在CRRT中合理的肝素抗凝可有效降低管路凝血的風(fēng)險(xiǎn)，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，肝素的使用仍會(huì)受到疾病自身特點(diǎn)、醫(yī)師對(duì)病情的判斷等多種因素的影響，因此應(yīng)評(píng)估血小板、APTT、活化凝血時(shí)間(activated coagulation time，ACT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 international normalized ratio，INR)等［22］。據(jù)我們所知，一項(xiàng)規(guī)范化的ICU中CRRT肝素抗凝路線圖［7］，已逐步在英國(guó)國(guó)內(nèi)多家公立醫(yī)院ICU中普及推廣。

結(jié)合國(guó)內(nèi)的相關(guān)血液凈化治療指導(dǎo)意見［10，23］，及HFRS疾病本身的特點(diǎn)，我們中心也對(duì)CRRT肝素抗凝的劑量進(jìn)行了量化，但在實(shí)際操作中，仍有少數(shù)患者在治療中出現(xiàn)肝素抗凝誘發(fā)的機(jī)體出血，或因無肝素化引起管路凝血，給下一步治療增加了難度。目前國(guó)內(nèi)外尚無針對(duì)HFRS的血液凈化抗凝指南，國(guó)外制定的ICU中CRRT肝素抗凝策略是否同樣適用于 HFRS［7，24-28］，HFRS 患者 CRRT 中應(yīng)用枸櫞酸鈉局部抗凝的利弊，提出并制定適合于我國(guó)國(guó)情的危重HFRS血液凈化抗凝標(biāo)準(zhǔn)，都將是我們未來研究的方向。

本研究仍有一些局限性。首先，作為回顧性研究，納入的樣本數(shù)仍相對(duì)較少;其次，由于缺乏針對(duì)HFRS血液凈化的抗凝標(biāo)準(zhǔn)與指南，臨床中CRRT及其抗凝方案的制定在一定程度上仍受到人為因素的影響，如醫(yī)師診療的主觀性差異和患者的病情變化，而這些都可能會(huì)直接或間接地影響患者的預(yù)后，并增加CRRT抗凝中出血或管路凝血的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］ Zhang Y Z，Zou Y，F(xiàn)u Z F，et al．Hantavirus infections in humans and animals，China［J］．Emerg Infect Dis，2010，16(8):1195-1203．

［2］ Ma C，Yu P，Nawaz M，et al．Hantaviruses in rodents and humans，Xi'an，PR China［J］．JGen Virol，2012，93(10):2227-2236．

［3］ 羅成旺，陳化新．中國(guó)1998-2007年腎綜合征出血熱流行病學(xué)特征及疫苗接種策略探討［J］．中華流行病學(xué)雜志，2008，29(10):1017-1019．

［4］ Dellinger R P，Levy M M，Rhodes A，et al．Surviving Sepsis Campaign:internationalguidelines formanagement of severe sepsis and septic shock，2012［J］．Intensive Care Med，2013，39(2):165-228．

［5］ Ghahramani N，Shadrou S，Hollenbeak C．A systematic review of continuous renal replacement therapy and intermittent haemodialysis in management of patients with acute renal failure［J］．Nephrology(Carlton)，2008，13(7):570-578．

［6］ Lins R L，Elseviers M M，Van der Niepen P，et al．Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute kidney injury patients admitted to the intensive care unit:results of a randomized clinical trial［J］．Nephrol Dial Transplant，2009，24(2):512-518．

［7］ Ostermann M，Dickie H，Tovey L，et al．Heparin algorithm for anticoagulation during continuous renal replacement therapy［J］．Crit Care，2010，14(3):419．

［8］ Joannidis M，Oudemans van Straaten H M．Clinical review:Patency of the circuit in continuous renal replacement therapy［J］．Crit Care，2007，11(4):218．

［9］ 白雪帆，徐志凱．腎綜合征出血熱［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013．

［10］中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)．ICU中血液凈化的應(yīng)用指南［EB/OL］．(2011-12-15)［2013-10-24］．http://www．csccm．org/cn/news．a(chǎn)sp?id=121．html．

［11］ Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，etal．Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidney injury［J］．J Crit Care，2009，24(1):129-140．

［12］劉大為．實(shí)用重癥醫(yī)學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2013．

［13］王海波，李克鵬，何燕，等．胱抑素C對(duì)流行性出血熱急性腎損傷監(jiān)測(cè)的價(jià)值［J］．中國(guó)綜合臨床，2011，27(12):1286-1288．

［14］張?jiān)?，章莉莉，張東軍，等．腎綜合征出血熱血管性血友病因子、D－二聚體、血小板參數(shù)的變化及臨床意義［J］．臨床薈萃，2013，28(7):742-745．

［15］厲東亞，趙莉莉．腎綜合征出血熱合并腺垂體功能減退癥的臨床分析［J］．中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(1):181-182．

［16］劉明亮，楊小娟，安智，等．流行性出血熱并發(fā)胰腺損傷1 例［J］．中國(guó)綜合臨床，2012，28(9):995．

［17］ Schmaljohn C S，Hasty SE，Dalrymple JM，etal．Antigenic and genetic properties of viruses linked to hemorrhagic fever with renal syndrome［J］．Science，1985，227(4690):1041-1044．

［18］ Wu CC．Possible interventional therapies in severe sepsis or septic shock［J］．Acta Anaesthesiol Taiwan，2012，50(2):74-77．

［19］ World Health Organization．Dengue:Guidelines for diagnosis，treatment，prevention and control［R］．Geneva:World Health Organization，2009．

［20］ Levi M，Lowenberg E C．Thrombocytopenia in critically ill patients［J］．Semin Thromb Hemost，2008，34(5):417-424．

［21］ Vanderschueren S，De Weerdt A，Malbrain M，et al．Thrombocytopenia and prognosis in intensive care［J］．Crit Care Med，2000，28(6):1871-1876．

［22］ Huang Y H，Liu CC，Wang ST，etal．Activation of coagulation and fibrinolysis during dengue virus infection［J］．JMed Virol，2001，63(3):247-251．

［23］陳曉輝．血液凈化在ICU的應(yīng)用［M］．北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2012．

［24］胡克晉．中醫(yī)辨證施治流行性出血熱的體會(huì)［J］．疑難病雜志，2010，9(1):50-51．

［25］陳陽，韓永輝，徐桂娟．腎綜合征出血熱患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ和前列環(huán)素水平及臨床意義［J］．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(5):53-54．

［26］劉小玲．散發(fā)性不典型流行性出血熱10例誤診分析［J］．臨床誤診誤治，2010，23(4):358-359．

［27］李卓，曹兵生，劉倩．早期腎綜合征出血熱凝血功能檢測(cè)結(jié)果分析及其臨床意義［J］．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(22):160-161．

［28］黃引良，劉玉龍，第五進(jìn)學(xué)．一起流行性出血熱暴發(fā)的調(diào)查［J］．解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，28(5):381．

App lied Research of Continuous Renal Rep lacement Therapy and Heparin Anticoagulation in Patientswith Hemorrhagic Fever and Renal Syndrome

DU Hong，LIJing，ZHENG Rong，HAN Li-ping，LEIHong-li，JIA Zhan-sheng，BAIXue-fan(Diagnosis and Treatment Center for Communicable Diseases，Tangdu Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710038，China)

ObjectiveTo analyze the continuous renal replacement therapy(CRRT)and heparin anticoagulation in application of patientswith hemorrhagic fever and renal syndrome(HFRS)．MethodsClinical data of346 inpatients with HFRSduring January 2008 and August2012 was retrospectively analyzed．ResultsCRRTwas notapplied in patientswith mild ormoderate-type HFRS．Compared with those in severe-type patients，the CRRT cure rate and incipient overlapping phases of CRRT cure rate were significantly higher，while the cure rate of intermittent hemodialysis was lower in critical-type patients(P ＜0．01，P ＜0．05)．Eleven severe-type patients and 48 critical-type patientswith HFRS were treated with CRRT，and of the 70 times of CRRT treated with heparin anticoagulation，16 times of hemorrhagewere considered of being induced by heparin anticoagulation，and 2 times of channel blood clotting were considered in later stage of anticoagulation;of the 33 times of CRRT without heparinization，there were 4 times of channel blood clotting．ConclusionCRRT has been widely used in critical-type patientswith HFRS．The heparin anticoagulation and no anticoagulant strategies should be rationally used according to the clinical characteristics of the disease．

Continuous renal replacement therapy;Hemorrhagic fever with renal syndrome;Anticoagulation;Intermittent hemodialysis

R512．8

A

2095-140X(2014)04-0046-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．014

國(guó)家重大基礎(chǔ)理論研究發(fā)展(973)計(jì)劃項(xiàng)目(2012CB518905);“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2013ZX10004609)

710038西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染病診療中心

白雪帆，E-mail:xfbai2011@163．com;賈戰(zhàn)生，E-mail:jiazsh@fmmu．edu．cn

2013-12-27 修回時(shí)間:2014-01-28)

腫瘤基礎(chǔ)與臨床
·論著·