劉 丹，徐建洪，焦?jié)升垼詈氵M

PTEN基因功能及其調控研究進展

劉 丹，徐建洪，焦?jié)升?，李恒進

腫瘤;腫瘤抑制蛋白質類;PTEN磷酸水解酶

腫瘤的發(fā)生是一種復雜的生物學過程，癌基因激活和抑癌基因失活是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎。1997年不同的研究小組分別用不同的方法發(fā)現(xiàn)了抑癌基因PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten)［1-2］，該基因是繼 p53 基因后，另一種與多種系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有密切關系的基因［3-5］，被認為是未來基因治療的潛在途徑，自發(fā)現(xiàn)以來一直是國內外研究的熱點。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因的功能不僅局限于抑癌作用;針對該基因及蛋白的基因型和非基因型調控研究，亦有更深入的發(fā)現(xiàn)。本文現(xiàn)對PTEN基因功能及其調控的研究進展作一綜述。

1 PTEN的結構

早期研究中，已成功將PTEN基因定位于人染色體的 10q23．3［2］，該基因全長 200 kb，主要由 9 個外顯子和8個內含子組成，是一種具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN基因結構中包括一個氨基酸磷酸酶區(qū)域、一個與脂質結合的C2區(qū)域和一個羧基端區(qū)域。其氨基端是含有多個CGG重復序列的非編碼區(qū)，為甲基化提供了基礎，PTEN的高甲基化使基因處于靜止狀態(tài)，導致PTEN轉錄水平較低和PTEN蛋白減少甚至缺失。非編碼區(qū)后是開放閱讀框，由1209個核苷酸組成，編碼403個氨基酸的蛋白質。PTEN基因的第5外顯子十分重要，編碼的122-132位氨基酸包含酪氨酸磷酸酶(PTP)區(qū)，該序列內有雙特異磷酸酶(dual specificity phosphatase，DSPs)催化區(qū)的序列，是PTEN蛋白磷酸酶核心基序［2］。此區(qū)中保守的半胱氨酸殘基區(qū)C129若發(fā)生突變，PTEN磷酸酶活性則消失，從而使PTEN失去抑制腫瘤細胞生長的能力。C2區(qū)具結合膜磷脂作用，基本殘基的突變下調PTEN的膜親和力和抑制腫瘤細胞生長。C末端尾區(qū)含有PDZ(PSD95/DLg/ZOL homology)結構域和CK2磷酸化位點，在調節(jié)PTEN穩(wěn)定性和酶活性方面非常重要，PDZ區(qū)突變導致第8或9外顯子編碼的蛋白成熟前剪切、破壞或去除PDZ區(qū)，可逆轉抑癌基因表型，影響突變體的穩(wěn)定性和磷酸酶活性，并引起分子構象改變是PTEN滅活機制之一。

2 PTEN的功能

PTEN基因已經(jīng)是公認的腫瘤抑制基因，是人體腫瘤中最常發(fā)生突變的基因之一，發(fā)生種系突變可導致產(chǎn)生腫瘤易感綜合征［6-7］。

PTEN具有磷酸酶活性，可通過使FAK(focal adhesion kinase)去磷酸化，下調FAK和p130酪氨酸磷酸化水平，通過抑制FAK活性，降低整合素介導的細胞擴散和局部黏附的形成，從而阻止細胞的遷移，抑制腫瘤的侵襲轉移。此外，PTEN能夠抑制MAPK途徑上游中的ERK、RAS的活化及Shc的磷酸化［8］，從而對 MAPK/ERK信號途徑起負調節(jié)作用，其還能抑制MAPK激酶的磷酸化，阻滯細胞周期于G1期，抑制腫瘤細胞生長。PTEN除具有蛋白磷酸酶活性外，還具有脂質磷酸酶活性，其抑癌作用主要通過脂質磷酸酶活性使細胞內第二信使3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP 2)和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)去磷酸化，負調控PI3K/PKB/AKT信號轉導途徑，誘導Caspase-9及P27等蛋白活性，抑制周期素依賴性激酶(CDK)活性從而使細胞周期停滯在 G1期，介導細胞凋亡，發(fā)揮抑癌作用［9-10］。PTEN還可以通過調節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號通路參與細胞增殖、分化、凋亡和代謝的過程。PTEN可以負性調節(jié)該通路下游效應分子P-S6R，從而抑制核糖體蛋白和翻譯調節(jié)蛋白的合成，實現(xiàn)對蛋白合成的調節(jié)，控制細胞的生長和大小，支持細胞的生長和存活［11-12］。

PTEN參與許多與腫瘤生成有關的細胞過程，包括細胞增殖和存活的調節(jié)、細胞遷移和入侵、基因組穩(wěn)定性、在響應DNA損傷時細胞周期關卡的誘導以及干細胞自我更新［13］。PTEN基因的缺失和變異可導致其抑癌功能喪失，其失活方式有突變、缺失和甲基化等，以突變?yōu)橹?。PTEN基因突變最常發(fā)生于外顯子3、5和8，且常發(fā)生于染色體10q雜合子缺失的腫瘤，包括錯義突變、無義突變和移碼突變等類型。PTEN基因體細胞突變在多種腫瘤如惡性神經(jīng)膠質細胞瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、胃癌中得到證實，這些均表明PTEN基因失活與腫瘤發(fā)生發(fā)展有密切關系。PTEN蛋白水平的高低還與患者的病理分級及預后有關［14］，其表達量隨著組織細胞的類型、腫瘤的發(fā)展階段、細胞所處周期、狀態(tài)的不同而改變。PTEN蛋白水平越低，腫瘤惡性程度越高，患者預后越差。

最新的研究表明，除了腫瘤抑制作用，PTEN在代謝和老化方面亦起作用［15］。Ptentg小鼠模型中，PTEN過表達可導致活動過多伴體重減輕，其機制可能是PTEN表現(xiàn)型會拮抗主要的合成代謝途徑，如胰島素活化PI3K/AKT途徑［16-17］。與之相似，攜帶PTEN種系突變的人體研究結果提示，PTEN活性降低與肥胖密切相關［18］。除此之外，PTEN可能會對壽命產(chǎn)生影響，無論是雌性還是雄性的Ptentg小鼠，均表現(xiàn)出相對較長的最大壽命和中位壽命［16］。

3 PTEN的調控

一些內源性或外源性活性因子，可通過多個層面、多種途徑，參與對PTEN的調節(jié)［19］。

3.1 PTEN的表達調控 PTEN轉錄和轉錄后的調控結果，直接決定著PTEN蛋白表達水平的高低，目前許多蛋白相繼被發(fā)現(xiàn)對PTEN轉錄的調控發(fā)揮作用［19］。這些蛋白通過不同的信號通路來上調或下調PTEN的轉錄從而發(fā)揮其相應的生物學效應。如通過Ras/Raf/MEK/ERK途徑來抑制PTEN轉錄［20］。

3.1.1 PTEN表達上調:研究表明早期生長調節(jié)轉錄因子1(EGR1)、過氧化物酶體增殖體活化受體γ(peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ)和p53都可以直接與PTEN基因的啟動子部位結合，并誘導轉錄活化。EGR1是一種核內含磷蛋白，屬于神經(jīng)生長因子的一種，可綁定與PTEN的5'非翻譯區(qū)，直接上調PTEN的轉錄水平，在輻射引起的PTEN表達上調中扮演重要角色。Moorehead等［21］證實大鼠乳腺局部注射胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)后，通過 EGR1上調 PTEN 的表達［22］，EGR1表達缺失則可抑制PTEN的表達。PPARγ也能夠調節(jié)PTEN的轉錄，PTEN啟動子上游10 kb處有2個PPARγ結合位點，被PPARγ激動劑羅格列酮激活的PPARγ可通過該位點結合PTEN，呈劑量依賴性的使體外培養(yǎng)的巨噬細胞內的PTEN mRNA和蛋白表達增高，增加 PTEN 的活性［23］。Lee等［24］研究表明PPARγ通過其選擇性配體羅格列酮而激活使PPARγ結合到 PTEN啟動子的 2個結合位點(PPRE1和PPRE2)，結果在正常和癌細胞的PTEN被上調。

3.1.2 PTEN表達下調:miRNA廣泛存在于真核生物體內，并在進化中保守，參與動植物生長發(fā)育、細胞分化、細胞增殖與凋亡、激素分泌等各種過程，并廣泛參與腫瘤的發(fā)病機制［25］。研究證明，miRNA與多種腫瘤的發(fā)生存在著密切關系，miRNA既可作為抑癌基因下調原癌基因的活性，也可作為癌基因下調抑癌基因的活性。動物體內miRNA主要通過與靶基因3'端非翻譯區(qū)(3'-UTR)不完全配對，抑制靶基因mRNA翻譯，參與細胞發(fā)育、增殖、分化、凋亡、代謝等生物學過程，與腫瘤的發(fā)生密切相關。研究表明，miRNA家族通過影響抑癌基因PTEN的表達來影響細胞凋亡［26-28］。miRNA通過與靶基因PTEN mRNA的3'UTR區(qū)的結合，對其進行轉錄后的抑制性調控。miRNA和mRNA為非特異性結合，一個miRNA可以和多個靶向基因結合，一個靶向基因也可以接受多個miRNA的調控。試驗證明，miRNA-21的靶向基因包括PTEN，在PC3細胞中轉染miRNA-21抑制劑成功抑制miRNAme-21表達后，PTEN蛋白表達量顯著增高，miRNA-21在轉錄后水平通過影響蛋白翻譯作用于PTEN基因的表達［29］。過表達miRNA-130a同樣可以下調PTEN的mRNA和蛋白表達水平［30］。

在NOTCH信號通路研究中發(fā)現(xiàn)，HES1(hairy/enhancer of split 1)可以和PTEN啟動子結合，從而抑制 PTEN 的表達［31］。有報道表明，NOTCH1對PTEN的調控是雙向的，其還可通過C-重復序列結合因子 1(C-repeat binding factor 1，CBF-1)和MYC［32-33］來激活PTEN的轉錄。而核因子 κB(NF-κB)則通過螯合轉錄共激活物 CBP/p300來下調PTEN 表達［20］。

3.1.3 p53與PTEN表達:PTEN和p53同為抑癌基因，均參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在人類50%以上的腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了p53基因突變，p53介導的細胞信號轉導途徑在調節(jié)細胞正常生命活動中起重要作用。近來研究表明，PTEN和p53之間存在密切聯(lián)系，二者在功能上相互關聯(lián)。在胃癌患者中，p53基因正常的患者中 PTEN雜合缺失(LOH)比例為11.1%，而在p53基因突變的患者中PTEN雜合缺失比例達46．2%［34］。晚期腫瘤患者中，突變型p53比野生型p53腫瘤中發(fā)現(xiàn)PTEN缺失的頻率更高［35］。劉鵬等［36］發(fā)現(xiàn)，PTEN 和 p53 在膽管癌中表達具有相關性，PTEN表達下降，而p53表達升高，p53的突變下調PTEN的表達。提示PTEN與p53在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中存在關聯(lián)。試驗證實，p53是PTEN轉錄的激活子，它直接結合在PTEN上游序列，誘導PTEN mRNA水平升高，促進PTEN的表達［37］。在胰腺癌SW1990細胞轉染野生型 p53質粒后，PTEN mRNA表達明顯升高［38］，而p53基因被敲除后，磷酸化 PTEN蛋白的表達水平顯著下降［39］。

此外，PTEN還能與許多因子發(fā)生交互作用，如TGF-β能迅速下調PTEN的表達，PTEN最早就是在TGF-β轉錄調控的情況下被克隆出來的;NF-κB能通過p65抑制共轉錄激活因子CBP/p300來下調PTEN的表達;受體相互作用蛋白-1以NF-κB途徑下調PTEN水平［40］;絲裂原活化蛋白激酶MEK的激 酶 (mitogen-activated protein kinase kinase-4，MEKK4)和 c-JUN氨基末端激酶(c-JUN N-terminalkinase，JNK)通過NF-κB直接結合PTEN的啟動子來抑制 PTEN 的轉錄［41］。Peng 等［42］發(fā)現(xiàn)，BCR/ABL同樣能夠抑制PTEN的表達，在BCR/ABL誘導的小鼠白血病模型中，PTEN表達明顯下調。

3.2 PTEN的甲基化 甲基化是核酸的一種重要修飾，可以調節(jié)基因的表達和關閉，啟動子區(qū)域的CpG位點甲基化是抑癌基因失活的一個重要機制［43］。近年發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中存在PTEN啟動子不同程度的甲基化，并且PTEN基因甲基化與腫瘤的發(fā)生、預后密切相關。EB病毒可以通過潛伏膜蛋白2A(LMP2A)激活DNA甲基轉移酶1，進而引起PTEN啟動子甲基化［44］。在胃癌研究中發(fā)現(xiàn)，48.2%的胃癌標本中存在PTEN啟動子甲基化，低分化胃癌和發(fā)生淋巴轉移的胃癌標本中有較高的PTEN甲基化率，而且在PTEN啟動子甲基化者中均未發(fā)現(xiàn)PTEN mRNA的表達，提示PTEN甲基化抑制了 PTEN mRNA 表達［45］。Salvesen 等［46］報道，19%(26/138)的子宮內膜癌病例中發(fā)現(xiàn)有PTEN啟動子甲基化。Kang等［47］報道，26/66(39%)的胃癌病例中發(fā)現(xiàn)有PTEN啟動子甲基化，且其中73%表現(xiàn)為PTEN基因失表達。35%(7/20)的原發(fā)性非小細胞肺癌(NSCLC)病例中檢測到了PTEN啟動子甲基化，且PTEN基因失表達［48］。在48%的散發(fā)性乳腺癌、16%的肝細胞癌和＞50%的甲狀腺癌患者中報告有PTEN啟動子甲基化［49-51］。

去甲基藥物5，2'-脫氧胞苷能夠抑制甲基轉移酶活性，降低PTEN啟動子甲基化水平，在治療人涎腺腺樣囊性癌ACC-2細胞后，胞內PTEN mRNA及蛋白表達水平明顯上調，并隨處理時間的增加而增加［52］。

3.3 PTEN的磷酸化 PTEN C末端尾區(qū)含有CK2磷酸化位點如 S370、S380、T382、T383 和 S385，這些位點的磷酸化/去磷酸化修飾與PTEN蛋白的穩(wěn)定性及活性有關［53］。CK-2可以通過磷酸化PTEN C端尾部結構域的Ser/Thr殘基發(fā)揮調節(jié)PTEN作用。研究發(fā)現(xiàn)，CK-2抑制劑可以抑制PTEN的磷酸化作用［54］，而 CK-2 促進 PTEN 的磷酸化［55］，其催化PTEN磷酸化的位點正是位于PTEN C末端尾部結構域。Rahdar等［56］認為PTEN存在開放和關閉2種構象，磷酸化促進PTEN構象的轉化，從而調控其定位和功能。當PTEN蛋白C端尾部磷酸化位點被磷酸化后，PTEN蛋白形成一個穩(wěn)定的閉合結構，其穩(wěn)定性增高，而生物活性顯著降低［57］，PTEN蛋白也可以使其C端磷酸化位點自動去磷酸化，此時這種閉合結構被解除，其活性增強［58］。Okahara 等［59］研究發(fā)現(xiàn)通過RNA干擾技術下調羧基末端結合蛋白-1(Protein interacting with PTEN carboxy terminus-1，PICT-1)表達后，PTEN C末端磷酸化水平降低，提示PICT-1可以調控PTEN的磷酸化。PTEN蛋白C末端尾區(qū)磷酸化后，掩蓋了尾區(qū)PDZ結構域，阻礙PTEN與PDZ蛋白的結合，從而影響PTEN的穩(wěn)定性和膜定位，調控PTEN發(fā)揮生物活性。

3.4 PTEN的乙?；?乙?；荘TEN活性負性調節(jié)的另一種機制［60］。組蛋白乙酰轉移酶p300/CBP相關因子(PCAF)是真核細胞內一種重要的組蛋白乙酰轉移酶，其主要通過催化核心組蛋白的乙酰化，促進特定基因的轉錄。PCAF通過在PTEN催化袋結構域通過對賴氨酸殘基的修飾而干擾PTEN與底物的空間連接。另外，乙?；嚢彼釟埢赡軐е麓呋瘏^(qū)正電荷的喪失，失去與負電荷的PIP3底物結合能力。Okumura等［60］發(fā)現(xiàn)，生長因子刺激時，PCAF表達導致PTEN賴氨酸乙?；瘹埢黾佣Щ睿罱K抑制了PTEN對PI3K途徑和細胞周期的調控，而采用siRNA降低內源性PCAF活性后，生長因子刺激難以使PTEN乙?；?。

3.5 PTEN的泛素化 泛素化在PTEN的細胞內定位中起關鍵作用，通過泛素化被蛋白酶水解是PTEN在翻譯后調節(jié)蛋白質表達量的重要方式，以抑制蛋白酶體的方法延長PTEN的半衰期，證實了PTEN可以被泛素化調控，多泛素化的PTEN在胞質內駐留，并被蛋白酶體降解，單泛素化的PTEN進入細胞核內。賴氨酸289和賴氨酸13是PTEN泛素化的主要位點，NEDD4-1參與PTEN的多泛素化降解，是PTEN的負調控因子，其可以促使PTEN在完整的細胞內呈多聚泛素化而被降解［61］，當敲除NEDD4-1后，PTEN的表達量明顯增加。皰疹病毒相關泛素蛋白特異蛋白酶(HAUSP)能去除PTEN的泛素化，HASUP過量表達導致PTEN多泛素化在細胞質積累，用RNAi敲除HAUSP后，PTEN單泛素化形式增加，核內分布增多。

3.6 PTEN的氧化還原調控 活性氧(reactive oxygen species，ROS)化學性質活潑，可直接攻擊核酸、蛋白質等生物分子，ROS作為細胞內重要的信號分子對PTEN具有調控作用。肖玲等［62］發(fā)現(xiàn)低濃度過氧化氫(H2O2)抑制細胞PTEN mRNA表達，這種抑制作用隨H2O2濃度進一步升高而消失。同樣在神經(jīng)膠質細胞瘤內，H2O2可以氧化抑制PTEN活性。PTEN活性位點半胱氨酸殘基對H2O2敏感，H2O2能氧化蛋白質上半胱氨酸為半胱次磺酸或二硫化物，其對PTEN的氧化調控具有時間和濃度依賴性，氧化后的半胱氨酸殘基 Cys124特異的與Cys71形成分子內二硫鍵。此外，H2O2還可以通過EGR-1在轉錄水平調控PTEN表達，在正常鼠甲狀腺細胞和大鼴鼠甲狀腺腫瘤細胞系H2O2通過EGR-1途徑上調PTEN表達［63］。PTEN的氧化還原調控過程是雙向可逆的，硫氧還蛋白1(thioredoxin-1，Trx-1)能以氧化還原依賴性方式結合PTEN，抑制PTEN的脂質磷酸酶活性［64］。

綜上所述，PTEN具有廣泛的生物學功能，是復雜的細胞信號網(wǎng)絡中的一個重要“節(jié)點”，與多種信號通路相互作用，在細胞生長、增殖、分化、凋亡、黏附、遷移和血管生長等許多生物學行為中起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)多種機制可以調節(jié)PTEN的功能，但是其詳細的上游調節(jié)分子和調節(jié)機制還不是非常清楚。未來對PTEN基因調控機制的深入研究，必將會在腫瘤和代謝性疾病的分子診斷、基因治療以及預后判斷方面提供新方法、新途徑。如PTEN基因是子宮內膜癌中目前已知的突變率最高的基因，也已成為該腫瘤的基因篩查項目［65］。

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100853北京，解放軍總醫(yī)院皮膚科

2014-01-10 修回時間:2014-02-16)