夏 程，陳會(huì)生

腦微出血與血管性認(rèn)知損害的研究進(jìn)展

夏 程，陳會(huì)生

腦微出血;血管性認(rèn)知損害;磁共振

血管性認(rèn)知損害(vascular cognitive impairment，VCI)是癡呆病因之一，最早定義為由皮層或皮層下梗死而引起的多發(fā)性腦梗死性癡呆和卒中后癡呆。然而皮層下小血管病同樣在VCI中發(fā)揮重要作用［1-3］。磁共振為血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［4］。磁共振檢查小血管病的表現(xiàn)包括白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)和多發(fā)腔隙灶。近年來，腦微出血(cerebralmicrobleeds，CMBs)被認(rèn)為也是一種小血管病的病理表現(xiàn)［5-10］，但是其對認(rèn)知功能損害的臨床意義仍不清楚［11］。本文對CMBs與VCI近年的研究成果作一綜述。

1 CMBs的定義

CMBs是由于小血管病變－高血壓所致脂肪透明變性或淀粉樣血管病，導(dǎo)致少量血細(xì)胞裂解產(chǎn)物從腦小動(dòng)脈或毛細(xì)血管漏出、集聚而成，主要成分是含鐵血黃素［5］。CMBs在磁共振磁敏感成像(susceptibility weighted imaging，SWI)顯示為直徑5～10 mm邊界清晰的圓形低密度灶。CMBs常在腦血管病患者中被發(fā)現(xiàn)，包括首次或復(fù)發(fā)性缺血性或出血性卒中［12-13］。CMBs的分布可反映潛在的小血管病類型:如果CMBs僅分布在深部腦區(qū)則來自于高血壓性的動(dòng)脈病，而分布在皮層－皮層下分界處的CMBs則與淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)有關(guān)［14］。所以，CMBs可評價(jià)患者認(rèn)知損害與小血管病和淀粉樣物質(zhì)沉積的關(guān)系。CMBs導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的機(jī)制，可能包括對周圍腦組織的直接損傷［15］、周圍腦組織的功能紊亂或小血管順應(yīng)性和功能紊亂。

2 CMBs與認(rèn)知功能損害

2.1 CMBs與正常個(gè)體 CMBs見于5%的健康個(gè)體［14，16-17］，發(fā)生率隨年齡增長及影像學(xué)檢查的敏感性增高而增加［4-5］。在一項(xiàng)以普通人群為對象的研究中，使用SWI序列發(fā)現(xiàn)＞80歲的個(gè)體CMBs發(fā)生率為40%［14］。近來日本一項(xiàng)包含678名的成人健康篩查研究中，CMBs發(fā)生率為6．8%，主要位于腦葉和深部白質(zhì)［18］，以額葉居多。簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)低分值與 CMBs、受教育時(shí)間短、嚴(yán)重的WMH相關(guān)，特別是“注意和計(jì)算”亞分值在CMBs個(gè)體較無CMBs的個(gè)體更低，推測CMBs可能直接干擾額葉－皮層下環(huán)路而導(dǎo)致此類型的認(rèn)知功能障礙。此項(xiàng)研究的局限性為參加者為自愿體檢篩查者，故研究結(jié)果不能推廣至其他人群。在另外一項(xiàng)以醫(yī)院772例記憶專病門診患者為對象的研究中，CMBs見于10%的主訴認(rèn)知功能下降的患者，但未發(fā)現(xiàn)其與無CMBs的患者整體認(rèn)知功能有差異［19］。值得提出的是，該研究54%的CMBs患者僅有1個(gè)出血灶，所以其與認(rèn)知功能損害的關(guān)聯(lián)性可能較多發(fā)性CMBs小。

2.2 CMBs與腦血管病 CMBs在首發(fā)或復(fù)發(fā)性缺血性卒中患者發(fā)生率為35%，在首發(fā)或復(fù)發(fā)性腦出血患者發(fā)生率為60%［12］。在調(diào)查CMBs和認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)性的研究，特別是卒中人群，均需面對的問題是CMBs與其他腦血管病放射學(xué)指標(biāo)，包括WMH有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性。對神經(jīng)血管病專病門診患者的研究中比較了有CMBs患者和無CMBs患者的具體認(rèn)知功能，同時(shí)對臨床和影像學(xué)方面已知可能影響認(rèn)知功能的因素進(jìn)行了嚴(yán)格的匹配。研究發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行功能方面:額葉執(zhí)行功能下降發(fā)生率有CMBs組為60%，無CMBs組為30%。額葉執(zhí)行功能下降也與CMBs位于額葉或基底節(jié)區(qū)相關(guān)。這與CMBs可能直接影響額葉－皮質(zhì)下環(huán)路的假說一致［15］。Won等［20］對86例具有皮質(zhì)下血管性癡呆的患者進(jìn)行了MRI梯度回波序列檢查和神經(jīng)心理學(xué)測試，MMSE和臨床癡呆評分結(jié)果顯示85%的患者有CMBs;CMBs與MMSE分值相關(guān)，與除語言外所有的認(rèn)知功能異常均相關(guān)。在另外一組記憶門診患者的研究中，Cordonnier等［19］發(fā)現(xiàn)65%的血管性癡呆患者有CMBs，而阿爾茨海默病(AD)患者為18%，CMBs數(shù)量與MMSE分值相關(guān)。上述橫斷面研究提示CMBs可能通過直接對周圍腦組織的影響而在VCI中發(fā)揮作用，或可作為小血管損害嚴(yán)重程度的標(biāo)志。

2.3 CMBs與AD CMBs常見于AD患者，占住院AD 患者的20% ～30%［19，21-22］。一項(xiàng)研究報(bào)道此類患者CMBs主要分布在枕區(qū)［21］。這一分布與散發(fā)性CAA的CMBs分布相似，提示AD患者中CMBs與CAA的相關(guān)性較CMBs與高血壓性動(dòng)脈病的相關(guān)性高。近期對8例AD患者的腦進(jìn)行離體磁共振研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣物質(zhì)沉積在微出血的責(zé)任血管壁內(nèi)［23］。一項(xiàng)對80例診斷很可能AD的研究中，未發(fā)現(xiàn)CMBs的存在與認(rèn)知功能損害有關(guān)［21］。另外2項(xiàng)研究也未發(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性，但使用的方法為MMSE測試，后者對輕微或局部的認(rèn)知缺陷可能不敏感［15，21-22］。最近的研究調(diào)查了AD中具有多發(fā)CMBs與較少CMBs個(gè)體(以8個(gè)為界)認(rèn)知功能的測試結(jié)果［24］，校正其他臨床和影像學(xué)混雜因素后，提示具有多發(fā)CMBs的患者，視覺聯(lián)系測試、數(shù)字跨度、動(dòng)物命名更差［24］。

2.4 CMBs與CAA CAA的特點(diǎn)是血管淀粉樣蛋白沉積，主要在皮層和軟腦膜小血管，是血管和腦功能障礙的潛在機(jī)制之一［25］。CAA通常因癥狀性腦出血而被發(fā)現(xiàn)，但尸檢發(fā)現(xiàn)40%的普通老年人群存在CAA，而AD患者高達(dá)80%［26］。有證據(jù)表明嚴(yán)重的CAA可能與認(rèn)知損害相關(guān)，而且，普通人群的尸檢研究顯示CAA的病理改變與生前的認(rèn)知損害相關(guān)［26］。因?yàn)镃AA在老年人群中常見，所以其可能為VCI的重要致病因素。SWI發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs，應(yīng)高度疑診CAA。有報(bào)道認(rèn)為，＞60歲局限于腦葉的出血與CAA高度相關(guān)［27］。近期一項(xiàng)研究調(diào)查了49例診斷很可能CAA的患者腦出血前的認(rèn)知損害情況，發(fā)現(xiàn)腦平均表觀彌散系數(shù)與認(rèn)知強(qiáng)烈相關(guān)，而其他MRI指標(biāo)(WMH、CMBs病灶數(shù)量、腦萎縮測量)與認(rèn)知功能不相關(guān)［28］。這些數(shù)據(jù)提示在 CAA中CMBs可能對認(rèn)知功能有間接的影響，也可能由慢性低灌注或局部有關(guān)的神經(jīng)元變性導(dǎo)致。

綜上所述，CMBs目前已經(jīng)被認(rèn)為是腦小血管病理改變的一種表現(xiàn)，包括高血壓性小血管病和CAA。CMBs已經(jīng)越來越多地被發(fā)現(xiàn)存在于正常老年人群及所有類型的腦血管病;在VCI和AD中發(fā)生率很高。一些VCI、AD和正常個(gè)體的研究中顯示CMBs與認(rèn)知的聯(lián)系。然而，CMBs在不同的患者群對認(rèn)知功能的影響仍不清楚，潛在的機(jī)制也僅是推測性的。盡管如此，CMBs是一種有用的影像學(xué)指標(biāo)，有助于理解VCI的發(fā)生機(jī)制，并確定將來認(rèn)知功能有下降風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。在進(jìn)一步有關(guān)CMBs的研究中，特別是聯(lián)合其他大血管和小血管病相應(yīng)的結(jié)構(gòu)成像，非常需要闡明 CMBs在診斷、預(yù)后、治療VCI方面的本質(zhì)作用。尤其需要縱向地研究CMBs及隨著時(shí)間的推移與認(rèn)知功能改變的關(guān)系。

［1］ van Dijk E J，Prins N D，Vrooman H A，et al．Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences:Rotterdam Scan study［J］．Stroke，2008，39(10):2712-2719．

［2］ Black S，Iadecola C．Vascular cognitive impairment:small vessels，big toll:introduction［J］．Stroke，2009，40(3 Suppl):S38-S39．

［3］ Bowler JV．Modern conceptof vascular cognitive impairment［J］．Br Med Bull，2007，83:291-305．

［4］ Hachinski V，Iadecola C，Petersen R C，et al．National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards［J］．Stroke，2006，37(9):2220-2241．

［5］ Greenberg SM，Vernooij MW，Cordonnier C，et al．Cerebralmicrobleeds:a guide to detection and interpretation［J］．Lancet Neurol，2009，8(2):165-174．

［6］ 黃琰．磁敏感加權(quán)成像及擴(kuò)散加權(quán)成像在高血壓顱內(nèi)微出血中的臨床價(jià)值［J］．中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2013，16(10):1673-1676．

［7］ 鐘向陽，羅學(xué)毛，梁啟堂，等．MR的T2*WI序列在顱內(nèi)血管性病變中的應(yīng)用價(jià)值［J］．中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20(22):100-101．

［8］ 劉怡，陳麗平．磁敏感加權(quán)成像技術(shù)在腦微出血診療中的臨床應(yīng)用價(jià)值［J］．中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9(34):94-96．

［9］ 韓壯，李石玲．磁敏感成像在隱匿性出血性腦血管疾病方面的研究進(jìn)展［J］．臨床薈萃，2012，27(20):1824-1826．

［10］李娟．腦梗死患者微出血相關(guān)因素分析［J］．中國醫(yī)藥，2012，7(7):845-847．

［11］ Koennecke H C．Cerebral microbleeds on MRI:prevalence，associations，and potential clinical implications［J］．Neurology，2006，66(2):165-171．

［12］ Cordonnier C，Al Shahi Salman R，Wardlaw J．Spontaneous brain microbleeds:systematic review，subgroup analyses and standards for study design and reporting［J］．Brain，2007，130(Pt8):1988-2003．

［13］ Werring D J，Coward L J，Losseff N A，et al．Cerebral microbleeds are common in ischemic stroke but rare in TIA［J］．Neurology，2005，65(12):1914-1918．

［14］ Vernooij MW，van der Lugt A，Ikram M A，etal．Prev-alence and risk factors of cerebralmicrobleeds:the Rotterdam Scan Study［J］．Neurology，2008，70(14):1208-1214．

［15］ Werring D J，F(xiàn)razer DW，Coward L J，et al．Cognitive dysfunction in patientswith cerebralmicrobleeds on T2*-weighted gradient-echo MRI［J］．Brain，2004，127(Pt 10):2265-2275．

［16］ Roob G，Schmidt R，Kapeller P，et al．MRIevidence of past cerebralmicrobleeds in a healthy elderly population［J］．Neurology，1999，52(5):991-994．

［17］ Jeerakathil T，Wolf P A，Beiser A，et al．Cerebralmicrobleeds:prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the framingham study［J］．Stroke，2004，35(8):1831-1835．

［18］ YakushijiY，Nishiyama M，Yakushiji S，etal．Brainmicrobleeds and global cognitive function in adults without neurological disorder［J］．Stroke，2008，39(12):3323-3328．

［19］ Cordonnier C，van der Flier W M，Sluimer JD，et al．Prevalence and severity ofmicrobleeds in amemory clinic setting［J］．Neurology，2006，66(9):1356-1360．

［20］ Won SS，Hwa L B，Kim E J，etal．Clinical significance of microbleeds in subcortical vascular dementia［J］．Stroke，2007，38(6):1949-1951．

［21］ Pettersen J A，Sathiyamoorthy G，Gao F Q，et al．Microbleed topography， leukoaraiosis， and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook dementia study［J］．Arch Neurol，2008，65(6):790-795．

［22］ Hanyu H，Tanaka Y，Shimizu S，etal．Cerebralmicrobleeds in Alzheimer's disease［J］．J Neurol，2003，250(12):1496-1497．

［23］ Schrag M，McAuley G，Pomakian J，etal．Correlation of hypointensities in susceptibility-weighted images to tissue histology in dementia patients with cerebral amyloid angiopathy:a postmortem MRI study［J］．Acta Neuropathol，2010，119(3):291-302．

［24］ Goos JD，Kester M I，Barkhof F，et al．Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds:relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition［J］．Stroke，2009，40(11):3455-3460．

［25］Iadecola C，Park L，Capone C．Threats to themind:aging，amyloid，and hypertension［J］．Stroke，2009，40(3 Suppl):s40-s44．

［26］ Greenberg SM，Gurol M E，Rosand J，et al．Amyloid angiopathy-related vascular cognitive impairment［J］．Stroke，2004，35(11 Suppl1):2616-2619．

［27］ Knudsen K A，Rosand J，Karluk D，et al．Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy:validation of the Boston criteria［J］．Neurology，2001，56(4):537-539．

［28］ Viswanathan A，Patel P，Rahman R，et al．Tissue microstructural changes are independently associated with cognitive impairment in cerebral amyloid angiopathy［J］．Stroke，2008，39(7):1988-1992．

R743．34

A

2095-140X(2014)04-0036-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．011

遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃(2011225021，2013225089)

110840沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

陳會(huì)生，E-mail:chszh@aliyun．com

2013-11-18 修回時(shí)間:2013-12-17)

腦血管疾病研究專欄
·論著·