張 興，米佳麗，尹懷文*，李鐘勇，顧 平，袁 琳

0 引言

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物因其安全高效在臨床上應(yīng)用較為廣泛，是眾多臨床治療指南推薦的首選抗感染藥物[1-4]。但是，在使用過程中，尤其是用藥療程超過2周時(shí)，該類藥物的安全性有所降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的患者，約5%～34%會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的白細(xì)胞減少，許多患者同時(shí)還會(huì)伴有發(fā)熱、皮膚癥狀等反應(yīng)[5]。而這些癥狀的出現(xiàn)往往會(huì)誤導(dǎo)治療，導(dǎo)致治療方案調(diào)整不及時(shí)，出現(xiàn)更加嚴(yán)重的后果。目前，該不良反應(yīng)發(fā)生的作用機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道，中性粒細(xì)胞減少是多種因素綜合作用的結(jié)果，同時(shí),還可能與藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或直接的骨髓細(xì)胞毒作用有關(guān)[6-7]。因此，如何安全、合理、高效地使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物仍是臨床上亟待解決的問題。

近年來，國內(nèi)已有關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)報(bào)道，大部分病例停藥及對(duì)癥治療1周后，中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常[8-11]。而轉(zhuǎn)歸后抗感染治療方案的選擇，是困擾眾多臨床醫(yī)生的難題?；诖耍疚木湍橙揍t(yī)院2010年1月至2013年6月收治的70例白細(xì)胞減少患者再次使用抗感染藥物的病例資料，通過對(duì)照不同的治療方案對(duì)患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)等指標(biāo)的影響，以優(yōu)化臨床治療方案，提高醫(yī)療水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集某三甲醫(yī)院2010年1月至2013年6月收治的所有疑似β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致白細(xì)胞減少的病例，其中，篩選白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后再次使用抗感染藥物治療的病例共70例作為研究對(duì)象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 70例患者均符合白細(xì)胞減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即外周血白細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L。所有18歲以下、妊娠或哺乳期婦女、合并其他重癥疾病的病例除外。

1.3 治療方法 70例白細(xì)胞減少癥患者均停用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，并給予對(duì)癥治療后，患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。白細(xì)胞計(jì)數(shù)的正常范圍為(4.0～10.0)×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)的正常范圍為50%～70%。根據(jù)患者再次使用抗感染藥物的類型將研究對(duì)象分為2組。β-內(nèi)酰胺組：白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，再次給予β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療，39例；其他抗菌藥物組：白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，給予其他抗菌藥物(β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物除外)治療，31例。監(jiān)測指標(biāo)時(shí)間為再次使用抗菌藥物后第7天。治療期間每3天查血常規(guī)1次，若白細(xì)胞數(shù)低于2.0×109/L，每日查血常規(guī)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 細(xì)菌學(xué)指標(biāo)包括血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)以及炎癥因子C-反應(yīng)蛋白(CRP)，評(píng)價(jià)急性反應(yīng)狀態(tài)。生化指標(biāo)包括血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、ALT、AST，評(píng)價(jià)肝腎功能。

2 結(jié)果

在2010年1月至2013年6月期間，按照研究對(duì)象要求，該三甲醫(yī)院共篩選出白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后再次使用抗感染藥物治療的病例70例。在70例患者中，男33例，女37例。兩組患者的具體特征數(shù)據(jù)見表1。

表1 兩組患者的基本情況

70例患者中，全部有炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，指標(biāo)高于參考值，見表2。通過比較兩組患者的所有監(jiān)測的臨床參數(shù)，使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物控制感染對(duì)部分臨床參數(shù)和癥狀有一定的影響。從實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來看，β-內(nèi)酰胺組患者的感染相關(guān)指標(biāo)與其他抗菌藥物組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而血肌酐、ALT和AST方面，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而尿素氮無顯著變化。規(guī)范合理的控制感染，對(duì)白細(xì)胞減少患者轉(zhuǎn)歸后的抗感染治療具有一定的作用。

表2 兩組患者調(diào)整方案后的臨床參數(shù)對(duì)比情況

3 討論

本研究的兩組患者中，使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物控制感染對(duì)部分臨床參數(shù)有一定的影響。β-內(nèi)酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數(shù)均低于其他抗菌藥物組的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而其他參數(shù)如血紅蛋白、WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP、BUN，雖然部分?jǐn)?shù)據(jù)其他抗菌藥物組結(jié)果偏高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致白細(xì)胞減少的作用機(jī)制 白細(xì)胞減少癥是指一種由多種因素導(dǎo)致的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于4×109/L的臨床綜合征。中度和重度減少者易發(fā)生感染和出現(xiàn)疲乏、無力、頭暈、食欲減退等癥狀，病死率較高。一般停藥及對(duì)癥治療1周后，患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常。有文獻(xiàn)報(bào)道，白細(xì)胞減少癥可能與遺傳、藥代動(dòng)力學(xué)異常和骨髓異常等因素有關(guān)。目前，該不良反應(yīng)發(fā)生的作用機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道中性粒細(xì)胞減少是多種因素綜合作用的結(jié)果，同時(shí)還可能與藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或直接的骨髓細(xì)胞毒作用有關(guān)[12-13]。因此，在白細(xì)胞減少癥治愈后，還應(yīng)囑咐患者定期監(jiān)測血常規(guī)、生化及各種炎癥因子等，密切觀察患者病情變化。因?yàn)橐鸢准?xì)胞減少癥的原因復(fù)雜，若因遺傳等因素引起的白細(xì)胞減少癥仍可復(fù)發(fā)。

3.2 合理的抗感染治療對(duì)疾病的進(jìn)展影響顯著 眾所周知，白細(xì)胞減少癥患者免疫力低下，一旦出現(xiàn)感染，如果治療不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。即使白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，抗感染治療仍應(yīng)遵循及時(shí)、安全、有效的原則。因此，轉(zhuǎn)歸后抗感染藥物的選擇顯得尤為重要。目前，大多數(shù)國內(nèi)外指南均推薦β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物作為各種危重癥感染的首選藥物之一。在研究中，再次使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的患者，與其他抗菌藥物組相比較，感染相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡垢腥舅幬锏姆N類對(duì)治療的影響較小，應(yīng)安全、足量、足療程地合理使用。

3.3 重點(diǎn)關(guān)注再次使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的安全性 在研究的兩組患者中，無論是β-內(nèi)酰胺類，還是其他抗菌藥物，大多數(shù)患者感染相關(guān)的炎性指標(biāo)有所下降，癥狀明顯緩解。再次使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的患者，均未出現(xiàn)白細(xì)胞減少，分析原因可能與該類藥物的安全性和使用的規(guī)范性較高有關(guān)。與其他大部分抗菌藥物相比，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物高效低毒，若嚴(yán)格控制用藥指征，可作為轉(zhuǎn)歸后抗感染治療的首選藥物之一[14]。同時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握該類藥物的用藥時(shí)機(jī)及用藥劑量等問題。有文獻(xiàn)報(bào)道，β-內(nèi)酰胺類所致的白細(xì)胞減少癥未轉(zhuǎn)歸時(shí)，換用同類抗菌藥物抗感染后反而加重病情導(dǎo)致死亡[15]。因此，對(duì)于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相關(guān)的白細(xì)胞減少癥患者，再次使用該類藥物應(yīng)在轉(zhuǎn)歸后使用，而不應(yīng)在出現(xiàn)白細(xì)胞減少期間使用。

3.4 重點(diǎn)關(guān)注其他抗感染藥物的用藥安全性 本研究結(jié)果顯示，β-內(nèi)酰胺組患者的血肌酐、ALT和AST等臨床參數(shù)均低于其他抗菌藥物組的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在研究中，使用的其他抗菌藥物主要包括喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、氨基糖苷類等。引起血肌酐、轉(zhuǎn)氨酶異常的原因較多，分析原因可能與部分患者使用氨基糖苷類和糖肽類等具有較強(qiáng)的肝腎毒性的藥物有關(guān)。雖然換用其他抗菌藥物可能避免再次發(fā)生白細(xì)胞減少癥，但是選擇其他抗菌藥物應(yīng)慎重，尤其是用藥安全性。因此，首選治療方案仍應(yīng)權(quán)衡利弊，盡量避免毒副作用較大的藥物。

綜上所述，合理地使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，尤其是曾出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，是抗感染治療的重要基礎(chǔ)。對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物導(dǎo)致白細(xì)胞減少的患者，轉(zhuǎn)歸后仍可再次使用該類藥物。雖然曾出現(xiàn)的白細(xì)胞減少會(huì)加重感染，加大治療難度，但臨床治療效果顯著。因此，在臨床上，再次使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物抗感染治療仍可作為治療方案的首選。

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