陳闖

（廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院 南寧530021）

肝癌是惡性程度高的腫瘤，預后差。在肝癌防治過程中，綜合中西醫(yī)理論與手段開展相關(guān)治療是臨床常用的防治方案。中醫(yī)藥講求辨證施治，其在肝癌防治方面發(fā)揮的療效較為確切，對于肝癌的預防、肝癌生長控制、轉(zhuǎn)移與復發(fā)控制等各個方面都表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。中醫(yī)藥臨床目前正逐步深入研究中醫(yī)藥防治肝癌的作用機制，取得一定進展。不僅有利于通過微觀研究方法對中醫(yī)藥固有臨床療效的科學驗證，同時也為之提供有效且充足的實驗依據(jù)。本文基于此對中醫(yī)藥防治肝癌機制的研究進展做一綜述如下：

1 癌前病變的防治

所謂肝癌癌前病變，即某異常組織部分有較大幾率出現(xiàn)病理癌性病變，其中非典型肝細胞增生是其主要表現(xiàn)，這提示肝癌正處于前期階段，其發(fā)生過程較為緩慢且相對復雜，同時又受到致癌物質(zhì)（包括相關(guān)基因）、肝炎病毒的侵襲與影響。對于肝癌癌前病變，中醫(yī)藥可有效延緩其形成速度，一部分中草藥（包括復方或者中藥提取物）對于癌前病變形成的抑制具有顯著效果。相關(guān)學者[1]研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參注射液、三石貓膠囊以及981208沖劑對于二乙基亞硝胺誘導的大鼠肝臟細胞毒性損傷可予以有效緩解，并對癌前變異組織增生具有抑制效果。復方中藥槲芪散可有效對抗二乙基亞硝胺毒性，對肝細胞線粒體具有保護效果，同時可對c-myc、c-fos以及c-jun三種基因過度表達具有抑制作用，從而對肝癌癌前病變予以抑制。番紅花中的藏花酸是一種活性成分，能夠?qū)S曲霉素B1引發(fā)的癌前病變予以有效抑制。

2 原發(fā)病灶肝癌細胞的殺滅

細胞周期失控會導致細胞無限增殖，加快瘤灶生長，這也是導致肝癌發(fā)生的一個重要因素。所以對于肝癌的臨床治療來說，對肝癌細胞生產(chǎn)和增殖予以有效抑制，最終誘導其分化、逐漸凋亡是一個重要方向。其中關(guān)鍵在于對肝癌細胞內(nèi)部蛋白質(zhì)、RNA以及DNA等物質(zhì)合成予以破壞或抑制，進而誘導細胞分化，加速其凋亡進程，以此對肝癌細胞的生長以及增殖施加干預[2]。

2.1 肝癌細胞生長與增殖的抑制 研究表明[3]，茵陳、柴胡、魚腥草以及夏枯草四種中藥萃取液可破壞SMMC-7721癌細胞的膜結(jié)構(gòu)；小鼠肝癌H22細胞在薤白揮發(fā)油的影響下會逐漸解體，其中核仁與線粒體空泡樣變，發(fā)生核固縮、碎裂。巖藻黃質(zhì)分離自裙帶菜中，屬于類胡蘿卜素的一種，能夠?qū)Ω伟┘毎L予以有效抑制，分析認為其作用機制可能關(guān)聯(lián)于下調(diào)細胞周期蛋白D。此外，銀杏葉提取物對于肝癌Hep3B、HepG2兩種細胞增殖也有抑制效果。

2.2 誘導細胞分化 在腫瘤發(fā)病的各類原因中，細胞分化異常為關(guān)鍵因素，因而促進或者誘導細胞分化可視為一種有效的腫瘤治療方法。一項臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，端粒酶可維持細胞壽命，使染色體結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定，并對細胞分裂次數(shù)有決定性作用，因此抑制端粒酶活性有幾率使癌細胞衰老程序得以恢復。有學者[5]發(fā)現(xiàn)板藍根二酮B對于肝癌細胞Bel-7402的增殖具有抑制效果，使其端粒酶活性減弱。而健脾理氣中藥能夠?qū)θ烁伟┘毎闟MMC-7721和H22肝癌荷瘤小鼠端粒酶表達產(chǎn)生抑制作用，筆者認為是健脾理氣方固有的抗腫瘤機制在發(fā)揮效用。

2.3 加速癌細胞凋亡 腫瘤細胞既存在分化與增殖異常，同時又伴有凋亡異常，因此治療藥物對于肝癌細胞凋亡是否具有誘導效果也是值得臨床關(guān)注的一點。中草藥對于肝癌細胞的凋亡具有不同程度的誘導效果，其作用機制大多關(guān)聯(lián)于凋亡相關(guān)蛋白的活性控制。研究[6]發(fā)現(xiàn)，半枝蓮提取物對于人肝癌細胞SMMC-7721的凋亡具有誘導效果，藥物組患者半胱氨酸蛋白水解酶活性大幅提高，而生存素蛋白與Bcl-2的表達則相應減弱；山豆根提取物可顯著增強 p21、Bax、半胱氨酸蛋白水解酶、p53、Bad 以及p27的表達，同時抑制Bcl-2的活性，進而使Hep3B細胞加速凋亡。

3 肝癌轉(zhuǎn)移的抑制

3.1 轉(zhuǎn)移相關(guān)基因 激活肝癌轉(zhuǎn)移基因以及轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，或者轉(zhuǎn)移抑制基因失活均會影響肝癌轉(zhuǎn)移與侵襲，進而對腫瘤轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進或者抑制效果。在影響腫瘤轉(zhuǎn)移的各類基因中，腫瘤轉(zhuǎn)移基因是其中較為關(guān)鍵的、具有直接影響作用的一種，如CD44、Rac1、mdm2 以及 Rasp21 等等。研究表明[7]，當中醫(yī)治療方案有所差異的情況下，肝癌轉(zhuǎn)移抑制基因與轉(zhuǎn)移相關(guān)基因二者的表達也有較大差異。華海清[8]主導的一項臨床研究表明，人參皂苷Rg3對于肝癌細胞的轉(zhuǎn)移與生長具有抑制作用，認為其作用機制與CD44、nm23二者表達的調(diào)節(jié)存在某種關(guān)聯(lián)。此外，蜂毒素能夠?qū)acl基因介導下的癌細胞轉(zhuǎn)移運動產(chǎn)生抑制作用，進而控制肝癌轉(zhuǎn)移。

3.2 細胞基質(zhì)降解酶 細胞的著床、脫落與細胞基質(zhì)降解酶之間存在相關(guān)性，后者包括腫瘤壞死因子（TNF）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、絲氨酸蛋白溶酶以及腫瘤生長因子（TGF）。研究表明[9]，大鼠在二甲基亞硝胺誘導下發(fā)生肝纖維化時，中藥復方861可對其肝臟MMP-2的表達予以有效抑制，從而為肝星狀細胞提供適宜的細胞外基質(zhì)環(huán)境，有利于其維持靜止狀態(tài)，使肝星狀細胞活性受到抑制，最終控制肝纖維化進程。此外，還有研究表明[10]皂苷Rg3與三氧化二砷對于肝癌細胞的侵襲和黏附可產(chǎn)生對抗效果。

3.3 肝癌轉(zhuǎn)移與侵襲過程中肝腫瘤血管生成的作用 Folkman[11]于1971年提出了腫瘤生長基于血管形成的假說，這是首次對肝癌轉(zhuǎn)移與侵襲過程中肝腫瘤血管生成所發(fā)揮的作用做出的一次假設。原本處于靜止狀態(tài)的原癌基因在癌前病變進程中被激活，進而過度表達，并對相應的細胞因子或者生長因子產(chǎn)生激活效應，進而誘導血管形成。在這一過程中，血管生長相關(guān)因子發(fā)揮的作用不容忽視，其主要包括內(nèi)皮素（endothelin）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、表皮生長因子（EGF）等，對此類細胞因子的表達或者合成產(chǎn)生抑制作用的化合物同時也存在對抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性，這也是肝癌治療研究在現(xiàn)階段的新靶點。一項研究表明[12]，應用新鮮壁虎凍干粉能夠使小鼠H22肝細胞腫瘤內(nèi)部bFGF和VEGF兩種基因的表達得以弱化，降低瘤體微血管的分布密度。此外，還有研究表明[13]，治療組裸鼠應用中藥扶正抗癌湯后肝癌移植瘤中bFGF和VEGF兩種基因的表達均被弱化，且微血管密度也大幅降低，說明利用對腫瘤內(nèi)部VEGF合成的抑制有可能對腫瘤血管生成產(chǎn)生抑制效應，最終實現(xiàn)抗癌的目的。

4 增強細胞免疫

在腫瘤轉(zhuǎn)移進程中，腫瘤細胞免疫逃逸是其中的一個關(guān)鍵步驟。在侵襲過程中，轉(zhuǎn)移潛能較高的腫瘤細胞實現(xiàn)轉(zhuǎn)移的必要前提是規(guī)避了來自機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與殺傷。免疫逃逸通常與T淋巴細胞亞群（CD3、CD4和 CD8）、白細胞介素、自然殺傷細胞以及腫瘤壞死因子等相關(guān)。研究表明[14]，香茅草提取物口服液能夠顯著提高小鼠腹腔自然殺傷細胞活性，并增強了巨噬細胞對雞紅細胞的吞噬能力，發(fā)揮了腫瘤抑制與免疫調(diào)節(jié)的功能；有研究者[15～16]使用黃芪注射液針對原發(fā)性中晚期肝癌患者進行治療，通過對T淋巴細胞亞群以及自然殺傷細胞施加干預來達到抗癌目的；相關(guān)學者[17]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖有利于提高自然殺傷細胞活性與TNF分泌水平，對于荷瘤鼠脾細胞數(shù)、活化T細胞增殖能力和分泌白細胞介素2的能力具有恢復和強化的作用，同時還使H22荷瘤鼠抗原遞呈細胞功能得到強化，所以枸杞多糖的肝癌抑制機制可能是增強機體細胞免疫功能。

5 對細胞傳導通路的影響

研究表明[18]，肝癌細胞凋亡在肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的作用，TGF-β1/Smad4在肝癌細胞凋亡信號的傳導中起著重要的作用，TGF-β1/Smad4的激活和肝癌細胞的凋亡有密切的關(guān)系。相關(guān)學者[19]通過中藥益氣活血化瘀法對大鼠肝癌前病變TGF-β1/Smad4的影響研究（組方:黃芪、炒白術(shù)、丹參、川芎、當歸、石見穿、地蟞蟲）發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/Smad4的生物活性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，TGF-β1/Smad4具有調(diào)控細胞增殖作用，對肝細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞等具有生長抑制作用。肝臟組織內(nèi)正常水平表達可以抑制肝細胞增殖并誘導其凋亡。隨著TGF-β1/Smad4表達水平升高，抑制增殖作用降低，轉(zhuǎn)為促進增殖的生物學效應，導致肝臟細胞過度增殖分化或癌變。實驗表明，益氣活血化瘀法可以上調(diào)肝癌細胞TGF-β1/Smad4的表達水平，并且對TGF-β1/Smad4的作用形成一定的劑量依賴性。所以，該法可能通過上調(diào)TGF-β1/Smad4的水平從而抑制大鼠肝癌細胞的形成，并對肝癌前病變肝臟細胞組織具有明顯的修復作用[20]。

6 結(jié)語

中醫(yī)藥以其獨特、有效的辨證施治體系在在肝癌防治方面發(fā)揮極大的功用，但就現(xiàn)階段而言，中醫(yī)藥防治肝癌病變機制方面仍顯滯后，許多中醫(yī)藥作用機制仍未闡明，其臨床療效得到廣泛認可仍需進一步深入研究。現(xiàn)代醫(yī)學通過高新技術(shù)手段研究肝癌病變的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移與復發(fā)的機制相對深入，因此，中醫(yī)藥臨床研究同樣可以此為借鑒，通過微觀研究方法對中醫(yī)藥療效進行驗證，并為之提供有效且充足的實驗依據(jù)，推動中藥防治肝癌再上新臺階。

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