吳雙燕 錢慕周

(江蘇省南通市第四人民醫(yī)院血液凈化中心 226005)

腎性骨病是血液透析患者常見的并發(fā)癥，骨質疏松是腎性骨病重要的表現(xiàn)形式，終末期腎臟疾病透析患者腎性骨病的發(fā)病率幾乎達100%，因此血液透析患者一開始即可能存在腎性骨?。?］。骨質疏松的患病率呈現(xiàn)增高趨勢，脆性骨折的致殘率、病死率高，已經(jīng)成為影響血液透析患者生活質量和生存率的重要因素。引起透析患者骨質疏松的原因有很多，近年來研究發(fā)現(xiàn)與ER有密切關系。ER與雌激素結合，通過不同的途徑作用于成骨細胞的破骨細胞影響骨的代謝，并且ER基因多態(tài)性也與骨質疏松密切相關。本文就ER與透析患者骨質疏松的關系進行簡要綜述。

1 雌激素受體(ER)與雌激素

雌激素的效應主要通過與ER結合而發(fā)揮生物學作用。ER屬于核受體超家族成員，位于胞質和胞核內，具有轉錄因子作用。ER的氨基端的功能域構成非配體依賴性的激活功能域(AF－1)。ER的羧基端是 DNA結合域(DBD)，羧基端的配體結合域(LBD)調節(jié)配體的結合、受體二聚化、核易位、通過配體依賴的第2個激活功能域(AF－2)激活靶基因的表達。當DBD區(qū)與DNA結合后，AF－1即激活DNA轉錄活性。AF－2與LBD區(qū)重疊，當AF－2與雌激素結合后即可激活DNA的轉錄［2］。ER具有兩種亞型:ERα和ERβ，ERα和ERβ在靶器官分布的密度將直接影響到雌激素的生物學作用。不同的靶器官，兩種受體亞型的分布及表達水平不同，雌激素根據(jù)其結合的受體亞型，選擇性激活細胞內信號傳導途徑，表現(xiàn)出雌激素多種生物學活性。ER的表達主要受雌激素水平調節(jié)，雌激素水平的降低和ER水平的變化關系是相互的［3］。一方面［4］ERα能通過雌激素反應基因上啟動子區(qū)域的激活蛋白1(AP－1)位點，顯著增強基質金屬蛋白酶－13啟動子的活性，這種增強活性能被雌激素所抑制，并呈劑量反應關系。這一發(fā)現(xiàn)提示當雌激素水平下降時，將解除對ERα這一抑制作用，導致基質金屬蛋白酶－13表達增強，關節(jié)細胞外基質降解加速，最終引起骨質疏松的發(fā)生。另一方面，雌激素可誘導ERβmRNA的表達，雌激素對于ERβ的表達具有調節(jié)作用［5］。雌激素水平降低是絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥發(fā)病的首要原因［6］，同時雌激素是維持男性骨量的一個重要因素［7］，國內晚近報導長期血液透析女性有提前閉經(jīng)，低雌激素血癥現(xiàn)象，這很有可能是長期血透患者通過透析膜而損失的結果［8］，可見ERα、ERβ與血液透析患者骨質疏松的發(fā)生密切相關。

2 雌激素受體與骨代謝

骨代謝是一個由成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收構成的動態(tài)平衡過程，這是一個循環(huán)過程，破骨細胞黏附到骨表面，促進骨吸收，繼而成骨細胞轉移至該處，分泌類骨質，促進礦化沉積形成新骨。雌激素通過骨細胞上ER介導調節(jié)骨代謝，同時雌激素水平的降低導致ER數(shù)量和功能下降［9］，因而骨細胞上的ER與骨質疏松癥發(fā)生有著重要的關系。

ER對成骨細胞的作用途徑有2種［10］:一是雌激素直接進入細胞內與雌激素受體結合，變構后進入細胞核與特異的DNA序列結合，促進特異的mRNA合成。二是雌激素與雌激素受體的結合由成骨細胞所產(chǎn)生的白介素－l和白介素－6(1L－1、6)，腫瘤壞死因子－α等能誘導單核破骨細胞前體，分化為具有強大骨吸收功能的多核破骨細胞。成骨細胞的1L－1、6等成骨細胞因子和成熟破骨細胞數(shù)量呈正相關。ER對破骨細胞的作用途徑有二:一是雌激素作用于破骨細胞的ER發(fā)揮直接的抑制作用;二是雌激素作用于成骨細胞的ER，使它所分泌的IL－l、6等成骨因子減少，IL－l、6等成骨細胞因子所誘導的破骨細胞的分化成熟過程減慢。

雌激素與ER結合，通過影響細胞周期誘導破骨細胞的凋亡，抑制破骨細胞前體形成細胞的募集和分化，抑制破骨細胞的活性;對成骨細胞的增殖、分化及基質金屬蛋白的合成具有直接促進作用。血液透析患者雌激素水平下降，ER水平也隨之降低，進而減弱對成骨細胞的分化，基質的沉積與礦化，同時解除對破骨細胞的抑制，最終造成透析患者骨吸收增加、骨量丟失增快，因此，ER在骨質疏松癥的發(fā)生過程中起樞紐作用［11］。

研究發(fā)現(xiàn)，成骨細胞、破骨細胞和骨髓基質細胞中均有ERα，ERβ表達，表明雌激素可以通過ERα，ERβ直接作用于骨組織中多種細胞而調節(jié)骨代謝［12］。骨組織中兩種受體都有表達，但其分布存在明顯差異，ERα在皮質骨中占絕大多數(shù)，而ERβ在骨小梁中占多數(shù)。兩種ER對骨代謝的調節(jié)是有差異的，ERα促進成骨細胞的生長，參與了骨的形成。ERβ促進破骨細胞的生長，參與了骨的重吸收。骨質疏松是由于雌激素水平下降而引起的一種常見病，ERα是對調節(jié)骨的轉化及維持骨量平衡具有顯著作用［13］.。另外，ERα 和 ERβmRNA 表達下調，促進雌二醇、睪酮、降鈣素/甲狀旁腺素降低，結果促進骨吸收，抑制骨形成，形成骨質疏松［14］。

3 雌激素受體基因多態(tài)性與骨質疏松

ER基因位于6號染色體長臂6q2511上，長度為140 kb，含8個外顯子，2個轉錄激活區(qū)(AF－1和AF－2)。對雌激素應答的啟動子刺激轉錄位于AF2區(qū)，當AF2區(qū)與雌激素結合后可激活DNA的轉錄。雌激素水平降低可使骨轉換增加、骨量丟失加快，易致骨折的發(fā)生，而雌激素是通過與ER結合發(fā)揮生物學活性的，目前在ERα基因發(fā)現(xiàn)的與骨質疏松有關的3個限制性片段長度多態(tài)性分別位于第1外顯子和第1內含子，由3個限制性內切酶ButUI，PvuⅡ和XbaⅠ酶切結果區(qū)分(分別以B與b，P與p，X與x表示)。其中XbaⅠ和PvuⅡ多態(tài)性均發(fā)生在ERα基因第一內含子內，而該內含子內具有該基因的增強子和啟動子等與基因轉錄調控密切相關的重要序列，這些多態(tài)性的發(fā)生可能直接影響到ER的轉錄能力、蛋白質的合成，從而對雌激素的最終生理效應產(chǎn)生影響。

目前研究較多與骨質疏松關系較密切的是:PvuⅡ和XbaI的多態(tài)性［15］。ER基因突變可造成人體骨密度下降，ER基因多態(tài)性可能與骨質疏松癥有關［16］。葛繼榮等［17］通過比較PvuⅡ三種基因亞型(PP型、Pp型、pp型)下的年齡、絕經(jīng)年限、體重、體重指數(shù)與骨密度的線性關系研究表明，在不同PvuⅡ亞型基因的女性骨質疏松癥患者中，低骨密度的危險因素是不同的。Matsushite等［18］發(fā)現(xiàn)具有XbaI酶切位點的ER基因型骨密度較高，并且XX基因型骨密度大于其他各型，發(fā)生骨折的危險度降低。ER基因的PvuⅡ、XbaI多態(tài)性是如何影響骨代謝的，目前可能有以下兩種機制(1)與臨近的外顯子突變連鎖而引起ER蛋白結構與功能的改變，或者與其他內含子及調節(jié)單元連鎖，在轉錄水平調節(jié)ER DNA的表達。(2)與其他臨近的基因如胰島素樣生長因子Ⅰ基因、PTH相關肽基因等發(fā)生連鎖不平衡，共同作用于骨代謝的結果。此外，范興華等［19］研究發(fā)現(xiàn)ERβ基因位點1730G/A多態(tài)性與骨質疏松婦女骨密度顯著相關。因此通過ER基因多態(tài)性篩選危險因素對臨床正確防骨質疏松有重要的指導價值。

4 選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)與血液透析骨質疏松癥治療

國內晚近有報道長期血液透析患者有提前閉經(jīng)、低雌激素血癥現(xiàn)象，長期血液透析患者骨質疏松的發(fā)生與雌激素水平降低有一定的相關性［8，20］，因此補充雌激素是防治血液透析患者骨質疏松的有效途徑。

針對絕經(jīng)后雌激素水平下降，采取雌激素替代療法(ERT)能夠顯著降低絕經(jīng)后骨質疏松性［21］。但是，ERT可能誘發(fā)乳腺癌和子宮內膜癌，男性女性化副作用［22］。SERM是一類人工合成的非激素制劑，可與雌激素受體結合，選擇性作于不同組織雌激素受體，在不同的靶組織產(chǎn)生不的類雌激素或抗雌激素作用［23］。SERMs在骨細胞內的作用與兩種ER亞型的選擇性結合有很大關系，在AP－1位點，雌二醇對ERα和ERβ的作用是相反的，當與ERα結合時，雌二醇激活靶基因轉錄，而與ERβ結合時，則抑制基因轉錄［24］。所以SERMs與ER結合時，不完全表現(xiàn)雌二醇的作用，能夠減少不良反應的發(fā)生。長期服用SERMs可降低骨轉換率、增加椎體、股骨頸骨密度值，預防椎體骨骨折發(fā)生，不增加男性女性化和乳腺癌發(fā)生率，因而引起人們的重視［25］。

綜上所述，血液透析患者骨質疏松的治療主要是針對鈣磷代謝異常進行的，包括高血磷、低血鈣、PTH升高和1，25(OH)2D2的降低等，治療的藥物［26］主要包括三大類:磷結合劑、活性維生素D及其類似物和鈣敏感受體(CaR)激動劑。查手頭資料可見目前SERMs只局限于常規(guī)骨質疏松患者的治療，對于維持性血液透析患者骨質疏松的治療國內尚未見報道，還需進一步的研究。

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