丁小媛，喬樹芳

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津300193；2．天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120)

白癜風(fēng)是一種以皮膚出現(xiàn)大小形態(tài)不等的白色斑片、邊緣清楚為特征的后天獲得的色素脫失性皮膚病，黑素細(xì)胞的功能障礙或缺失，使皮膚和黏膜色素產(chǎn)生減少或消失。近年來(lái)對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的多項(xiàng)研究證明，氧化應(yīng)激可能是白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素。

1 白癜風(fēng)與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激導(dǎo)致白癜風(fēng)的機(jī)制主要是局部微環(huán)境中的活性氧如過(guò)氧化氫（H2O2）通過(guò)損傷細(xì)胞核和線粒體導(dǎo)致黑素細(xì)胞的凋亡，同時(shí)活性氧也可能影響酪氨酸酶活性導(dǎo)致黑素產(chǎn)生的障礙和減少。機(jī)體在受到來(lái)自體內(nèi)或體外的刺激后，可以產(chǎn)生大量的活性自由基，同時(shí)抗氧化物質(zhì)相對(duì)不足并可能在一定程度上發(fā)生改變，破壞了體內(nèi)氧化-抗氧化的平衡狀態(tài)，黑素細(xì)胞在局部活性自由基大量堆積的情況下持續(xù)處于應(yīng)激狀態(tài)，逐漸喪失其功能最終凋亡，白癜風(fēng)皮損出現(xiàn)[1]。

國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象。劉志軍等[2]檢測(cè)白癜風(fēng)患者血漿中與氧化抗氧化相關(guān)的酶類并與健康者比較，結(jié)果顯示抗氧化指標(biāo)超氧化物岐化酶（SOD）的活性和氧化指標(biāo)丙二醛（MDA）的含量在白癜風(fēng)患者尤其是處于進(jìn)展期時(shí)明顯升高，而作為清除過(guò)氧化氫（H2O2）主要酶類之一的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）活性降低，說(shuō)明白癜風(fēng)患者血漿中存在氧化-抗氧化失衡，且進(jìn)展期更加嚴(yán)重，這種失衡密切關(guān)系到白癜風(fēng)的發(fā)病與病情的活動(dòng)進(jìn)展。酪氨酸酶是皮膚黑素合成的主要限速酶，其活性直接影響著黑色素的生物合成及生成量。Eskandani 等[3]比較白癜風(fēng)患者皮損與非皮損區(qū)酪氨酸酶活性，發(fā)現(xiàn)在皮損區(qū)其活性明顯減低，患者系統(tǒng)性氧化的基礎(chǔ)水平增加，這可能是由于白細(xì)胞中DNA 鏈斷裂導(dǎo)致的。李偉等[4]用化學(xué)比色法檢測(cè)出白癜風(fēng)患者白斑區(qū)及進(jìn)展期H2O2增高，過(guò)氧化氫酶（Catalase，CAT）降低。CAT 是黑素細(xì)胞內(nèi)清除H2O2的主要酶類。白癜風(fēng)患者表皮內(nèi)CAT 的卟啉活性部位在H2O2的作用下氧化降解，CAT 活性降低、含量減少，若處在高濃度的H2O2（10－3mol/L）含量下，則進(jìn)一步失活。過(guò)氧化氫酶的低活性又加重了H2O2的聚集，造成惡性循環(huán)。過(guò)氧化氫酶降低的可能原因是CAT 基因啟動(dòng)子區(qū)-89 位點(diǎn)的基因變異，導(dǎo)致CAT 活性水平下降，進(jìn)而使變異基因攜帶者罹患白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。氧化應(yīng)激在細(xì)胞水平表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞廣泛的空泡變。殘留的黑素細(xì)胞樹突變短、胞體增大以及空泡變。細(xì)胞的空泡化表現(xiàn)提示膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的存在，而白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞變性很可能就是建立在膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物受損、活性下降，以及心磷脂組成與功能異常、分布改變的基礎(chǔ)之上的[6]。

2 中藥有效成分的抗氧化作用

近年來(lái)，隨著對(duì)中藥有效成分的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其中很多有效成分具有顯著的抗氧化作用。多酚類（茶多酚、黃酮類化合物、原花青素等）、多糖、維生素、生物堿、皂苷、活性肽等是植物中藥抗氧化劑的主要活性成分，抗氧化機(jī)制可大致概括為：對(duì)自由基的抑制作用或直接清除作用、對(duì)與自由基相關(guān)的酶類產(chǎn)生作用、抑制氧化酶的活性和增強(qiáng)抗氧化酶的活性、通過(guò)螯和金屬離子產(chǎn)生間接抗氧化作用等[7-8]。

茶多酚是天然的高效能的抗氧化劑和自由基凈化劑。其抗氧化作用的機(jī)制在于：體外能清除超氧陰離子、單線態(tài)氧、過(guò)氧亞硝酸鹽、次氯酸等多種氧自由基，且清除能力呈劑量-效應(yīng)相關(guān)；與金屬離子螯合形成非活性的化合物而避免自由基生成，并同時(shí)誘導(dǎo)Ⅱ期解毒酶活化；抑制促氧化酶的活化[9]。其結(jié)構(gòu)中富含酚羥基，可提供活潑氫使自由基滅活。

黃酮類化合物含有活性較高的羥基，與自由基發(fā)生抽氫反應(yīng)使自由基團(tuán)失活，生成穩(wěn)定的半醌式自由基，從而終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；氧自由基來(lái)源之一的黃嘌呤氧化酶的活性受到黃酮類化合物的抑制，使其造成的氧化損傷得到一定程度的緩解[10]；通過(guò)還原作用直接給出電子而清除自由基[11]；清除與超氧陰離子自由基反應(yīng)而造成氧化損傷的一氧化氮分子，使氧化損傷程度降低[12]；絡(luò)合金屬離子；提高抗氧化酶的活性間接清除氧自由基[13]。

原花青素含有多個(gè)酚羥基，于體內(nèi)被氧化后釋放出氫離子，其能競(jìng)爭(zhēng)性地與自由基及氧化物結(jié)合，保護(hù)脂質(zhì)不被氧化，阻斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

多糖同樣有多種抗氧化途徑，包括直接清除活性氧分子（ROS），是通過(guò)縮短脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)鏈長(zhǎng)度、減緩或中斷脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的進(jìn)行、捕捉脂質(zhì)過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中產(chǎn)生的ROS 完成的；絡(luò)合產(chǎn)生活性氧所必需的金屬離子，間接清除ROS；提高抗氧化酶如SOD、CAT 和GSH-Px 等的活性等[14]。

維生素E 的抗氧化作用是非特異性的，其可以結(jié)合在細(xì)胞膜上從而抑制膜脂質(zhì)過(guò)氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，對(duì)抗自由基的破壞[15]。維生素C通過(guò)逐級(jí)供給電子清除活性氧自由基，同時(shí)還能保護(hù)維生素E 和促進(jìn)維生素E 的再生[16]。

植物活性肽能夠抑制細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)的過(guò)氧化反應(yīng)，特殊的供氫基團(tuán)給抗氧化酶提供氫并能作用于自由基，鰲合金屬離子抑制以其為輔酶或輔基的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，緩沖生理pH 值，維持細(xì)胞和線粒體的正常結(jié)構(gòu)和功能[17-18]。

3 抗氧化中藥治療白癜風(fēng)

由于氧化應(yīng)激在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的重要作用，抗氧化劑用于治療白癜風(fēng)的研究也越來(lái)越得到重視。天然抗氧化劑主要來(lái)源于植物[19]。中藥有效成分及植物提取物作為抗氧化劑用于白癜風(fēng)的臨床或基礎(chǔ)研究，逐漸成為近年來(lái)新的研究方向，已有報(bào)道多種植物成分可能對(duì)白癜風(fēng)的治療有益。

唐艷麗等[20]通過(guò)外用茶多酚來(lái)治療白癜風(fēng)并觀察臨床療效，結(jié)果顯示總有效率為45.13%，顯效率為16.81%，并發(fā)現(xiàn)病程短、面頸部的進(jìn)展期白癜風(fēng)外用茶多酚治療效果較好。Jalel 等[21]以自身免疫性白癜風(fēng)小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究綠茶提取物治療白癜風(fēng)的效果，結(jié)果皮損區(qū)70%明顯復(fù)色，療效顯著。

槲皮素在植物界分布廣泛，屬于黃酮類化合物，可以通過(guò)抗氧化酶發(fā)生作用、直接清除自由基并抑制其對(duì)DNA 的氧化損傷、螯合介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化的Fe2+和Cu2+等[22]。積聚在表皮的H2O2誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，白癜風(fēng)病變區(qū)域黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞可同時(shí)受累出現(xiàn)異常反應(yīng)而發(fā)生凋亡，槲皮素能防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，對(duì)線粒體和早期角質(zhì)形成細(xì)胞具有保護(hù)效應(yīng)[23]。

黃芩素作為一種具有抗氧化活性的中藥單體已經(jīng)應(yīng)用于白癜風(fēng)的中醫(yī)治療中。Liu 等[24]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃芩素可以顯著抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞內(nèi)活性氧分子水平、修正線粒體膜電位，首次發(fā)現(xiàn)黃芩素可以通過(guò)線粒體途徑抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞凋亡。

銀杏葉提取物（EGb761）誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)、直接清除自由基，具有雙重抗氧化作用[25]，因此可能影響白癜風(fēng)的氧化應(yīng)激。Szczurko 等[26]應(yīng)用銀杏葉提取物治療尋常型白癜風(fēng)獲得了一定的臨床療效，多數(shù)患者白斑皮損區(qū)停止擴(kuò)展。

白癜風(fēng)的病因病機(jī)主要是肝腎不足、風(fēng)血相搏、氣血不和及久病入絡(luò)，病程長(zhǎng)者多兼瘀血[27]。司富春等[28]統(tǒng)計(jì)分析了中醫(yī)治療白癜風(fēng)證型和方藥，以此研究白癜風(fēng)中醫(yī)辨證論治規(guī)律，結(jié)果顯示肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)、肝郁氣滯為最常見的三種證型。現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究也從不同層次上證實(shí)了白癜風(fēng)發(fā)生的主要病因病機(jī)，即肝腎不足。朱海蓮等[29]建立B16 黑素細(xì)胞過(guò)氧化氫損傷模型，研究滋補(bǔ)肝腎方及其拆方對(duì)小鼠B16 黑素細(xì)胞的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：與模型組相比，滋補(bǔ)肝腎各中藥組能顯著提高H2O2損傷細(xì)胞中SOD、CAT 和GSH-Px 的活性，抑制MDA和OH-在細(xì)胞中的累積濃度，證實(shí)了滋補(bǔ)肝腎方的抗氧化作用。

鐘慧等[30]統(tǒng)計(jì)三百余首白癜風(fēng)中藥內(nèi)服方劑的組方規(guī)律及用藥，發(fā)現(xiàn)滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀藥在白癜風(fēng)的治療中最為常用。另有對(duì)中藥外用制劑治療白癜風(fēng)的文獻(xiàn)總結(jié)分析，統(tǒng)計(jì)單味中藥使用頻次，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥在外用藥治療白癜風(fēng)中最為常用，所涉及的抗氧化中藥主要有首烏、當(dāng)歸、黃芪、人參、熟地、丹參等[31]。

制何首烏能清除自由基和提高酪氨酸酶的活性，促進(jìn)黑素細(xì)胞的增殖和遷移。人參的活性成分主要是皂苷類化合物，清除氧自由基作用較弱，但大多能提高體內(nèi)SOD、CAT 等的活性，從而增強(qiáng)機(jī)體抗氧化系統(tǒng)功能，防止過(guò)多氧自由基的損害。熟地的組成成分中多糖的含量較高，熟地多糖能提高血中相關(guān)抗氧化酶如SOD、CAT、GSH-PX 的活性，降低組織過(guò)氧化物脂質(zhì)水平，有較好的抗氧化作用[32]。黃芪的主要化學(xué)成分有酚酸、多糖、皂苷、黃酮和氨基酸等，黃芪總黃酮的抗氧化能力最好，黃芪提取物可增強(qiáng)小鼠血液中SOD 活性，明顯降低小鼠組織中MDA 含量，適量黃芪水提物有助于增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力[33]，抑制過(guò)氧化物對(duì)機(jī)體生物膜的損傷[34]。

一些常用活血化瘀類中藥及其有效成分能夠增強(qiáng)抗氧化酶清除自由基的能力，起到調(diào)節(jié)機(jī)體組織抗氧化系統(tǒng)的作用。丹參的有效成分為丹參酮，能提高抗氧化酶的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，丹參酮使小鼠皮膚組織勻漿中SOD 顯著升高、降低過(guò)氧化脂質(zhì)含量并清除其在皮膚中的代謝產(chǎn)物、顯著降低皮膚MDA 含量[35]。當(dāng)歸有效成分當(dāng)歸多糖及阿魏酸鈉有抗氧化和清除自由基的作用，能降低過(guò)氧化脂質(zhì)含量、明顯提高SOD 活性，緩解自由基對(duì)組織的損傷，阿魏酸鈉是一種很強(qiáng)的天然抗氧化劑，也是中藥川芎的有效成分[36]。張曉東等[37]自制紅花復(fù)方口服液和紅花復(fù)方酊劑，內(nèi)服加局部外用治療白癜風(fēng)，取得了較好療效，不良反應(yīng)少。

4 小結(jié)

綜上可以看出，白癜風(fēng)的發(fā)生與氧化應(yīng)激有密切關(guān)系，單味中藥及中藥有效成分在抗氧化方面有明顯作用，這為白癜風(fēng)的中醫(yī)中藥治療奠定了臨床和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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