劉照平，嚴(yán)?，?，趙登平，張海新，王玉梅

(河北省磁縣腫瘤醫(yī)院，河北 磁縣 056500)

氨溴索聯(lián)合烏司他丁對食管癌手術(shù)患者肺損傷的保護(hù)作用

劉照平，嚴(yán)?，摚w登平，張海新，王玉梅

(河北省磁縣腫瘤醫(yī)院，河北 磁縣 056500)

目的 探討氨溴索聯(lián)合烏司他丁對食管癌手術(shù)患者肺損傷的保護(hù)作用。方法 選擇擬行食管癌根治術(shù)患者85例，分為氨溴索組(n=27)、烏司他丁組(n=28)和聯(lián)合組(n=30)。在食管癌手術(shù)過程中，氨溴索組采用鹽酸氨溴索治療，烏司他丁組采用烏司他丁治療，聯(lián)合組聯(lián)合使用鹽酸氨溴索和烏司他丁。比較3組患者圍手術(shù)期間不同時(shí)間點(diǎn)的橈動(dòng)脈血p(O2)、PA-aDO2、RI及TNF-α、IL-6、SP-D的濃度。結(jié)果 3組t1、t2、t3時(shí)p(O2)、PA-aDO2、RI及TNF-α、IL-6、SP-D明顯高于t0時(shí)(P均<0.05)；聯(lián)合組t1、t2、t3時(shí)p(O2)明顯高于氨溴索組和烏司他丁組(P均<0.05)，PA-aDO2、RI則明顯低于氨溴索組和烏司他丁組(P均<0.05)。聯(lián)合組t1、t2、t3時(shí)TNF-α、IL-6、SP-D明顯低于氨溴索組和烏司他丁組(P均<0.05)。結(jié)論 與單一應(yīng)用氨溴索或?yàn)跛舅∠啾?，兩藥?lián)合應(yīng)用能更明顯地抑制食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期的炎性反應(yīng)，提高肺順應(yīng)性，促進(jìn)肺部氣體交換，減輕肺損傷。

氨溴索；烏司他?。皇彻馨┦中g(shù)；肺損傷

食管癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，多見于中老年人群。患者術(shù)前常合并營養(yǎng)不良和代謝異常，以及呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等并發(fā)癥，加之老年人群心、肺、肝、腎等器官的代償功能降低，耐受手術(shù)和麻醉能力下降。在食管癌根治術(shù)過程中患者的特殊手術(shù)體位、單肺通氣、手術(shù)操作中器械的刺激等易引起肺內(nèi)分流及通氣血流比例失調(diào)，肺功能降低并釋放大量炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)或加重肺損傷[1]。研究報(bào)道鹽酸氨溴索可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)特異性蛋白D(SP-D)的合成及分泌，減輕各種原因引起的急性肺損傷[2]。烏司他丁具有抗氧化、抑制炎性細(xì)胞因子釋放的作用，可改善缺氧、過度通氣，減輕肺損傷[3]。本研究對30例食管癌患者在食管癌根治術(shù)過程中采用鹽酸氨溴索聯(lián)用烏司他丁治療，并與單用鹽酸氨溴索或?yàn)跛舅≈委煹幕颊弑容^，以探討兩藥合用對食管癌根治術(shù)中的肺損傷的保護(hù)作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2012年6月—2013年6月擬行中、下段食管癌根治術(shù)患者85例，術(shù)前心、肺、肝腎及內(nèi)分泌功能檢查正常，無高血壓、糖尿病、心臟病史，無放化療史，無肺部和氣道感染；術(shù)前最近1個(gè)月內(nèi)未用激素類、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥等。將患者隨機(jī)分為3組:氨溴索組27例，男18例，女9例；年齡41～70(56.8±4.8)歲；ASA分級Ⅰ級 12例，Ⅱ級15例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～24.6(21.3±3.6) kg/m2。烏司他丁組28例，男17例，女11例；年齡40～69(57.1±4.6)歲；ASA分級Ⅰ級14例，Ⅱ級14例；BMI 17.5～25.0(21.2±3.8)kg/m2。聯(lián)合組30例，男18例，女12例；年齡41～70(57.2±4.9)歲；ASA分級Ⅰ級17例，Ⅱ級13例；BMI 17.8～24.8(20.9±3.7) kg/m2。3組患者一般資料均衡?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 3組患者嚴(yán)格執(zhí)行食管癌根治術(shù)的禁食水標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg、苯巴比妥鈉100 mg，入室后監(jiān)測心電圖、呼氣末二氧化碳分壓、呼吸道阻力等，同時(shí)行橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)動(dòng)脈壓，開放中心靜脈通道。麻醉誘導(dǎo):咪唑安定0.05 mg/kg、異丙酚1.5 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg，插入雙腔氣管導(dǎo)管行單肺通氣。連接歐美達(dá)麻醉機(jī)7100控制呼吸，吸入100%純氧，潮氣量(Tidal volume,VT)8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，呼氣末二氧化碳分壓維持35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。采用橈動(dòng)脈及中心靜脈穿刺測血壓。術(shù)中調(diào)整芬太尼效應(yīng)室濃度0.2～0.6 μg/L，間斷給予維庫溴銨(0.06～0.08)mg/(kg·h)維持肌松。麻醉誘導(dǎo)后,氨溴索組患者靜滴鹽酸氨溴索0.5 mg/kg；烏司他丁組靜滴烏司他丁1萬IU/kg；聯(lián)合組患者兩藥聯(lián)合使用，用法同前?；颊呤中g(shù)中均未給予輸血治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察3組患者在麻醉誘導(dǎo)前(t0)、單肺通氣前和通氣后即刻(t1和t2)、術(shù)后2h(t3)、術(shù)后24h(t4)時(shí)橈動(dòng)脈血的動(dòng)脈血氧分壓(p(O2))，計(jì)算肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(PA-aDO2)及呼吸指數(shù)(RI)；觀察t0、t1、t2、t3、t4時(shí)血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及SP-D的濃度；觀察單肺通氣時(shí)間和出血量。RI=PA-aDO2/p(O2)。PA-aDO2為肺泡氧分壓和動(dòng)脈血氧分壓間的差值。獲得各時(shí)間點(diǎn)患者血標(biāo)本3 mL,3 000 r/min離心10 min,取上層清液，采用ELISA法測定TNF-α、IL-6、SP-D水平。

2 結(jié) 果

2.1 3組術(shù)中情況比較 3組手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、術(shù)中出血量比較差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 3組各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血?dú)庾兓闆r 3組t1、t2、t3時(shí)p(O2)、PA-aDO2、RI明顯高于t0時(shí)(P均<0.05)；聯(lián)合組t1、t2、t3時(shí)p(O2)明顯高于氨溴索組和烏司他丁組(P均<0.05)，PA-aDO2、RI則明顯低于氨溴索組和烏司他丁組(P均<0.05)。見表2。

表1 3組術(shù)中情況比較±s)

表2 3組各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血?dú)庾兓闆r比較±s)

注：①與t0比較，P<0.05;②與聯(lián)合組比較，P<0.05;1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 3組各時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-6、SP-D的變化情況 3組t1、t2、t3時(shí)TNF-α、IL-6、SP-D水平明顯高于t0時(shí)(P均<0.05)；聯(lián)合組t1、t2、t3時(shí)TNF-α、IL-6、SP-D明顯低于氨溴索組和烏司他丁組(P均<0.05)，見表3。

3 討 論

有研究表明，機(jī)械通氣所致的肺泡過度擴(kuò)張、局部肺泡通氣不足而塌陷及反復(fù)開放閉合而產(chǎn)生的切應(yīng)力均可引起肺組織炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)[4]。另外，單肺通氣、手術(shù)操作中器械的刺激等亦可引起肺內(nèi)分流、氣道壓力升高、通氣血流比例失調(diào)及肺部組織灌注下降等，并釋放大量炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)或加重肺損傷，甚至觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)[5]。可見，炎性細(xì)胞因子是參與肺損傷的影響因素，因此通過抑制炎性細(xì)胞因子的合成和釋放有利于降低食管癌根治術(shù)圍術(shù)期患者的肺損傷。

表3 3組各時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-6、SP-D的變化情況

注：①與t0比較，P<0.05;②與聯(lián)合組比較，P<0.05。

PA-aDO2和RI是反映肺彌散功能和肺損傷程度的兩個(gè)重要指標(biāo)，其水平與肺損傷的程度呈正相關(guān)[6]。TNF-α主要來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是炎癥早期表達(dá)的重要促炎因子，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死，具有抗感染和調(diào)節(jié)免疫的作用，同時(shí)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對其他炎性因子的合成與釋放，進(jìn)一步損傷肺組織[7]。IL-6是一種具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的促炎因子，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，是肺損傷炎癥機(jī)制的獨(dú)立損害因子，其與TNF-α水平均與炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān)，均可作為評估組織細(xì)胞損傷常用的分子標(biāo)志物。SP-D 是一種肺表面活性特異蛋白，其可反應(yīng)肺上皮細(xì)胞功能及通透性，對肺損傷程度及患者預(yù)后有一定價(jià)值[8]。

氨溴索在肺癌的放療過程中對放射性肺損傷具有保護(hù)作用[2]，烏司他丁對急性胰腺炎患者的肺損傷具有較強(qiáng)的保護(hù)作用[3]。本研究結(jié)果顯示，氨溴索組、烏司他丁組p(O2)、PA-aDO2、RI均在t1、t2、t3時(shí)明顯增高，t2時(shí)較t1時(shí)p(O2)降低，而PA-aDO2則增加這是造成RI升高的主要原因，2組變化程度基本一致。氨溴索組、烏司他丁組TNF-α、IL-6、SP-D水平在t1、t2、t3時(shí)也有類似變化，說明氨溴索和烏司他丁對食管癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期肺功能的保護(hù)作用相當(dāng)。氨溴索肺損傷保護(hù)的主要機(jī)制[9]：①抑制中性粒細(xì)胞活性，減輕肺泡上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，降低血管通透性。②抑制AM溶酶體內(nèi)磷脂酶A的活性，減少溶酶體內(nèi)SP-D的分解代謝；增強(qiáng)膽堿-磷脂酰轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成及釋放SP-D；SP-D的增加有利于肺部的氣體交換，提高肺順應(yīng)性，促進(jìn)塌陷肺泡再擴(kuò)張。③調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞合成和釋放TNF-α、IL-6等促炎因子和抗炎因子，減輕肺損傷。烏司他丁肺損傷保護(hù)的主要機(jī)制[10]：①抑制胰蛋白酶、磷脂酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶等多種酶的活性；②抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放，防止炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生；③抑制溶酶體的釋放，增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，提高氧自由基清除率。④改善肺微循環(huán)和組織灌注；⑤保護(hù)肺泡內(nèi)SP-D，降低肺泡表面張力，促進(jìn)肺內(nèi)氣體交換，提高肺順應(yīng)性；⑥保護(hù)機(jī)體免疫力和吞噬細(xì)胞。

本研究將氨溴索、烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用食管癌根治術(shù)中以探討2種藥物聯(lián)用后對肺組織保護(hù)作用的有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用后在t1、t2、t3時(shí)的p(O2)、PA-aDO2、RI及TNF-α、IL-6、SP-D水平較氨溴索組、烏司他丁組均獲得進(jìn)一步的改善，t4可迅速恢復(fù)至正常水平。提示兩藥聯(lián)用在減輕肺損傷、改善肺功能方面較單一使用氨溴索或?yàn)跛舅〉淖饔酶鼜?qiáng)，兩藥可能存在某種協(xié)同機(jī)制，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，與單一應(yīng)用氨溴索或?yàn)跛舅∠啾龋瑑伤幝?lián)合應(yīng)用能更明顯抑制食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期的炎性反應(yīng)，提高肺順應(yīng)性，促進(jìn)肺部氣體交換，減輕肺損傷。

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Protective effect of ambroxol combined with ulinastatin on lung injury in patients after esophageal carcinoma operation

Liu Zhaoping, Yan Haiying, Zhao Dengping, Zhang Haixin, Wang Yumei

(CixianTumor Hospital, Cixian 056500, Hebei, China)

Objective It is to investigate the protective effect of ambroxol combined with ulinastatin on lung injury in patients after esophageal carcinoma operation. Methods 85 patients designed for radical resection of esophageal carcinoma were divided into ambroxol group (n=27), ulinastatin group(n=28) and combination group(n=30). During esophageal cancer operation process, the patients were treated with hydrochloride ambroxol in ambroxol group, with ulinastatin in ulinastatin group, and with hydrochloride ambroxol combined with ulinastatin in combination group. The value ofp(O2), PA-aDO2, RI and the concentrations of TNF-α, IL-6, SP-D of radial artery blood at different time points of perioperative period were compared among three groups. Results The value of p(O2),PA-aDO2, RI and the concentrations of TNF-α, IL-6 and SP-D att1,t2,t3in each groups were higher than those att0(allP<0.05); thep(O2) att1,t2,t3in combination group was significantly higher than those in ambroxol group and ulinastatin group (allP<0.05), the PA-aDO2and RI was significantly lower than those in ambroxol group and ulinastatin group (P<0.05). The TNF-α, IL-6, SP-D att1,t2,t3in combination group was significantly lower than those in ambroxol group and ulinastatin group (P<0.05). Conclusion compared with single application?of ambroxol or Ulinastatin, two drug’s combination can more markedly inhibit the cure inflammatory reaction of patietns after esophageal carcinoma operation, and increase lung compliance, promote pulmonary gas exchange, alleviate lung injury.

ambroxol;ulinastatin;operation of esophagealcancer; lung injury

劉照平，男，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槭彻馨?、賁門癌和肺癌。

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.009

R735.1

A

1008-8849(2014)30-3332-03

2014-04-20