唐玉英 李 濤 付生軍 黃 莉 楊 靜

·論著·

雙水平正壓通氣和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效和并發(fā)癥Meta分析

唐玉英1,4李 濤2,4付生軍3黃 莉1楊 靜1

目的 采用Meta分析的方法評價雙水平正壓通氣(BiPAP)和經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(RDS)的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Sciverse、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，收集BiPAP和NCPAP治療早產(chǎn)兒RDS的RCT文獻。2名研究者根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻，應用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，比較BiPAP和NCPAP的治療失敗率、氧合情況和并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果 9篇RCT文獻進入Meta分析，共納入571例患兒，BiPAP 組289例，NCPAP組282例。Meta分析結(jié)果提示，BiPAP組治療失敗率低于NCPAP組,OR=0.42 (95%CI：0.20～0.89)，按出生體重行亞組分析，極低出生體重兒(出生體重<1 500 g)的1篇文獻兩組治療失敗率差異無統(tǒng)計學意義,OR=1.49(95%CI:0.51～4.33)；BiPAP組較NCPAP組顯著提高呼吸支持后12 h和24 h PaO2，MD分別為6.88 mmHg(95%CI：4.38～9.38)和6.36 mmHg(95%CI：4.80～7.92)；顯著降低呼吸支持后12 h和24 h PaCO2，MD分別為-5.00 mmHg(95%CI：-5.75～-4.25)和-5.39 mmHg (95%CI:-6.18～-4.61)；兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義，OR=0.76(95%CI:0.34～1.69)。支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血、氣胸、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥發(fā)生率BiPAP和NCPAP組差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 BiPAP治療早產(chǎn)兒RDS療效優(yōu)于NCPAP，且并發(fā)癥發(fā)生率與NCPAP相當，但BiPAP治療極低出生體重兒的療效仍需積累更多證據(jù)。

雙水平正壓通氣； 經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣； 呼吸窘迫綜合征； 新生兒； 療效； 并發(fā)癥

新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為出生數(shù)小時出現(xiàn)漸進性的呼吸窘迫、青紫以及呼吸衰竭等癥狀。RDS的治療早期應用無創(chuàng)呼吸正壓支持模式，可減少呼吸機相關肺損傷等并發(fā)癥風險[1]，是目前較為推薦的治療手段[2]。其中經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)是在呼氣末維持肺泡的正壓狀態(tài)，使肺泡保持一定的擴張狀態(tài)、改善肺的順應性、增加氧合情況的一種無創(chuàng)通氣方式，其治療RDS效果顯著。雙水平正壓通氣(BiPAP)給予吸氣相和呼氣相不同的氣道正壓，在CPAP水平上增加了另一路吸氣正壓，既具有無創(chuàng)的特點，又具有機械通氣的特點[3～5]。有研究顯示BiPAP治療早產(chǎn)兒RDS的療效優(yōu)于NCPAP，也有研究認為兩種通氣方式治療失敗率差異不顯著，考慮單項研究的樣本量不足有可能降低檢驗效能。因此有必要采用Meta分析的方法比較BiPAP和NCPAP治療早產(chǎn)兒RDS的療效和安全性，以期為臨床在早產(chǎn)兒RDS呼吸支持技術(shù)的選擇提供證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻納入和排除標準 ①BiPAP和NCPAP治療早產(chǎn)兒RDS的RCT文獻,且文獻中有新生兒RDS診斷標準描述；②研究對象胎齡<36周；③語種為中文和英文；④文獻中包含本文設定的結(jié)局指標之一；⑤排除重復發(fā)表文獻。

1.2 結(jié)局指標 ①主要指標：治療失敗率(無創(chuàng)正壓通氣失敗需行機械通氣的比例)，氧合情況(PaO2和PaCO2)和病死率；②次要指標：支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、腦室內(nèi)出血(IVH)、氣胸和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.3 檢索策略 以“Newborn, BiPAP，NCPAP，DuoPAP，nasal continuous positive airway pressure，bi-level nasal，duo positive airway pressure”檢索PubMed、Sciverse和Cochrane圖書館(2014年第3期)。以“新生兒、雙水平正壓通氣、持續(xù)氣道正壓通氣、BiPAP、NCPAP、DuoPAP、呼吸窘迫、 RDS”檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間均從建庫至2014年4月。

PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略如下：

#1:BiPAP

#2:DuoPAP

#3:bi-level nasal

#4:duo positive airway pressure

#5:#1 OR #2 OR #3 OR #4

#6:NCPAP

#7:nasal continuous positive airway pressure

#8:#6 OR #7

#9:respiratory distress syndrome

#10:RDS

#11:#9 OR #10

#12:#5 AND #8 AND #11

1.4 文獻篩選和資料提取 由唐玉英和李濤獨立閱讀文獻題目和摘要，根據(jù)預定的納入標準篩選文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文。有分歧或難以確定的文獻通過討論決定。編制資料提取表格，提取納入文獻的一般情況(作者、文題、發(fā)表年代、樣本量等)，文獻質(zhì)量評價的相關指標，主要和次要結(jié)局指標。

1.5 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的方法行文獻質(zhì)量評價，包括①隨機分配方法;②分配隱藏;③對研究對象、治療方案實施者、結(jié)果測量者是否采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。由唐玉英和李濤根據(jù)質(zhì)量標準進行評估，如遇分歧通過協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2 軟件進行Meta分析。對各文獻間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)時，采用隨機效應模型合并分析，并尋找異質(zhì)性的原因，必要時行亞組分析和描述性分析；文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)時，采用固定效應模型合并數(shù)據(jù)。應用Stata 12.0軟件繪制漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到212篇文獻(中文26篇，英文186篇)，其中9篇RCT文獻(中文7篇，英文2篇)符合本文納入和排除標準進入Meta分析(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

9篇RCT文獻[6～14]共納入571例研究對象，BiPAP 組289例，NCPAP組282例。 2篇文獻來自意大利[8，11]，7篇文獻來自中國。文獻[11]納入的研究對象均為極低出生體重兒(出生體重<1 500 g)， 且胎齡<30周；余文獻納入的研究對象未具體說明納入極低出生體重兒的比例。

表1 納入9篇RCT文獻的一般情況

Notes BiPAP(B): bilevel positive airway pressure ;NCPAP(N): nasal continuous positive airway pressure

2.2 文獻質(zhì)量評價 9篇文獻均說明了具體隨機序列的產(chǎn)生方法，均未采用分配隱藏；均未提及是否采用盲法；5篇文獻[6,7,9,11,12]結(jié)果數(shù)據(jù)不具完整性；8篇文獻[6～8，10～14]未選擇性報告研究結(jié)果；8篇文獻[6～8，10～14]不存在其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療失敗率 8篇文獻[6～11,13,14]報道了BiPAP組和NCPAP組治療早產(chǎn)兒RDS的失敗率，BiPAP組244例，NCPAP組241例。異質(zhì)性檢驗，P=0.08，I2=44%，采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果顯示，BiPAP組治療失敗率低于NCPAP組，OR=0.42(95%CI：0.20～0.89)，P=0.02(圖2)。按出生體重行亞組分析，文獻[11]納入的研究對象均為極低出生體重兒，兩組治療失敗率差異無統(tǒng)計學意義，OR=1.49(95%CI:0.51～4.33)，余7篇未具體說明極低出生體重兒比例文獻合并結(jié)果，OR=0.32(95%CI: 0.18～0.58)，P=0.000 2，兩組差異有統(tǒng)計學意義。

圖2 BiPAP組和NCPAP組治療失敗率比較

Fig 2 Comparison of failure rate between BiPAP and NCPAP groups

2.3.2 氧合情況 文獻[6,10,13,14]報道了兩組呼吸支持后12 h和24 h的PaO2水平。12 h PaO2：異質(zhì)性檢驗P=0.05,I2=61%，采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，BiPAP組PaO2水平顯著高于NCPAP組，MD=6.88 mmHg(95%CI：4.38～9.38)，P<0.000 01。24 h PaO2：異質(zhì)性檢驗P=0.15,I2=44%，采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，BiPAP組PaO2水平顯著高于NCPAP組，MD=6.36 mmHg(95%CI：4.80～7.92)，P<0.000 01(圖3)。

文獻[6,7,10,13,14]報道了兩組呼吸支持后12 h和24 h的PaCO2。12 h PaO2：異質(zhì)性檢驗P=0.86,I2=0，采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，BiPAP組PaCO2水平低于NCPAP組，MD=-5.00 mmHg(95%CI：-5.75～-4.25)，P<0.000 01 ；24 h PaO2：異質(zhì)性檢驗P=0.14,I2=45%，采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，BiPAP組PaCO2水平低于NCPAP組，MD=-5.39 mmHg(95%CI：-6.18～-4.61)，P<0.000 01(圖3)。

2.3.3 病死率 5篇文獻[6,7,9,11,12]報道了BiPAP組和NCPAP組的病死率，異質(zhì)性檢驗P=0.82，I2=0，采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，病死率BiPAP組和NCPAP組差異無統(tǒng)計學意義，OR=0.76(95%CI：0.34～1.69)，P=0.50(圖4)。

圖3 BiPAP組和NCPAP組呼吸支持后12和24 h的PaO2和PaCO2比較

圖4 BiPAP組和NCPAP組病死率比較

Fig 4 The comparison of mortality between BiPAP and NCPAP groups 12 and 24 hours after respiratory support

2.3.4 并發(fā)癥比較 9篇文獻[6～14]報道了兩種呼吸支持方式引起的并發(fā)癥(表2)，涉及并發(fā)癥有BPD、NEC、氣胸、IVH和ROP，文獻間均具同質(zhì)性，均采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：上述并發(fā)癥的發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.5 發(fā)表偏倚評估 以治療失敗率為指標評價發(fā)表偏倚，繪制漏斗圖(圖5)，提示圖形基本對稱；應用Egger′s法檢驗顯示：t=-1.81(95%CI:-6.04 ～ 0.81)，P=0.114，提示發(fā)表偏倚的可能性不大。

表2 BiPAP組和NCPAP組并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖檢驗

Fig 5 Funnel plot

3 討論

本Meta分析納入9篇RCT文獻，均明確提及研究對象的納入和排除標準，均采用隨機方法進行試驗分組，8/9篇文獻未選擇性報告研究結(jié)果，漏斗圖檢驗提示發(fā)表偏倚的可能性不大，但9篇文獻均未采用盲法評估治療失敗率的結(jié)局指標。本Meta分析的證據(jù)強度為中等。

新生兒RDS多采用正壓通氣增加功能殘氣量，保證呼吸道通暢，減少因呼吸微弱或者暫停造成的病情加重。Alberto等[11]報道，NCPAP支持治療早產(chǎn)兒RDS的失敗率低于BiPAP(21%vs27%)。也有研究[6～8,15]報道，BiPAP治療成功率優(yōu)于NCPAP。本研究Meta分析定量綜合8篇文獻的結(jié)果顯示，BiPAP治療早產(chǎn)兒RDS的失敗率較NCPAP低，有效降低機械通氣比例，值得臨床推廣。

動脈血氣分析是臨床診斷呼吸功能的重要手段之一，也是建立通氣及調(diào)節(jié)呼吸支持技術(shù)參數(shù)的重要依據(jù)，常需要根據(jù)PaO2、PaCO2的水平調(diào)整其他的通氣參數(shù)，以達到治療低氧血癥和改善呼吸的目的。監(jiān)測新生兒RDS在治療前及治療過程中的血氣指標變化，更能反映呼吸功能的變化及評估治療的效果，為疾病的評估和臨床決策的選擇提供重要的參考信息[14]。本文Meta分析顯示：應用BiPAP支持的早產(chǎn)兒，PaO2水平明顯高于NCPAP組；同時BiPAP組PaCO2低于NCPAP組。表明BiPAP能更好的改善氧合情況，提高治療的成功率。

呼吸支持技術(shù)可能引起的并發(fā)癥包括氣胸、肺氣腫、腹脹、感染、NEC和BPD等，并發(fā)癥的發(fā)生會對治療效果產(chǎn)生不利影響，本文Meta分析顯示，BiPAP和NCPAP治療早產(chǎn)兒RDS時上述并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。提示BiPAP在療效優(yōu)于NCPAP的同時，相關并發(fā)癥的發(fā)生率與NCPAP相近。

本文治療失敗率的文獻間具顯著的異質(zhì)性，納入的9篇文獻中，僅文獻[11]納入的是胎齡<30周的極低出生體重兒，文獻[6,7,12]的平均出生體重接近2 000 g；文獻[8～10,14]的平均出生體重在1 500 g左右，且均未說明極低出生體重兒的比例，因此僅對文獻[11]作為一個亞組分析，其余文獻作為另一個亞組分析，文獻間異質(zhì)性不顯著。Meta分析結(jié)果提示，文獻[11]治療失敗率兩種呼吸支持模式差異無統(tǒng)計學意義，因此對于極低出生體重兒BiPAP和NCPAP的療效和安全性需要積累更多的證據(jù)，或提醒在文獻發(fā)表時更應注重基線數(shù)據(jù)的完整表達。

結(jié)論：與NCPAP比較，對于體重>1 500 g的早產(chǎn)兒RDS行呼吸支持時，BiPAP能更好提高治療的成功率，明顯改善動脈血氣，糾正低氧血癥，且并發(fā)癥的發(fā)生率相近。

[1]Zhao YX(趙玉祥), Yue HN, Han LR, et al. Application of lung protective ventilation strategy as the therapy for premature severe respiratory ditress syndrome. J Clin Pediatr (臨床兒科雜志),2012,30(12):1156-1159

[2]Shi XK(史學凱), Wu SG, Luo XH, et al. Comparison of therapeutic effect of nasal continuous positive airway pressure and mechanical ventilation for neonates with degree IV respitatory distress syndrome. J Appl Clin Pediatr(實用兒科臨床雜志), 2010,25(2):123-124

[3]O'Brien K, Campbell C, Brown L, et al. Infant flow biphasic nasal continuous positive airway pressure (BP- NCPAP) vs. infant flow NCPAP for the facilitation of extubation in infants' ≤ 1,250 grams: a randomized controlled trial.BMC Pediatr, 2012, 4(12):43

[4]DiBlasi RM. Neonatal noninvasive ventilation techniques: do we really need to intubate? Respir Care,2011,56(9):1273-1294

[5]Bhandari V. Nasal intermittent positive pressure ventilation in the newborn: review of literature and evidence-based guidelines. J Perinatol, 2010,30(8):505-512 [6]Kong LK(孔令凱) , Kong XY, Li LH, et al.Duo positive airway pressure versus nasal continuous positive airway pressure for pretern neonates after extubation. Chinese Journal of Neonatology(中國新生兒科雜志)，2014, 29(1):14-18

[7]Li L(李琳), Wang QF, Cheng LP,et al. 經(jīng)鼻雙水平氣道正壓通氣治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效. Pratical Clinical Medicine(實用臨床醫(yī)學)，2012，13(10):87-90

[8]Lista G, Castoldi F, Fontana P, et al. Nasal continuous positive airway pressure (CPAP) versus bi-level nasal CPAP in preterm babies with respiratory distress syndrome: a randomised control trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2010,95(2):85-89

[9]Gao XY(高翔羽), Yang B, Hei MY, et al.Application of three kinds of non-invasive positive pressure ventilations as a primary mode of ventilation in premature infants with respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial.Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2014,52(1): 34-40

[10]Wan XL(萬曉莉), Teng GY, Zhao L, et al. Efficacy of Duo positive airway pressure in treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Chinese Journal of Clinical Research(中國臨床研究), 2013,26(7): 644-646

[11]Ricotti A, Salvo V, Zimmermann LJ, et al. N-SIPPV versus bi-level N-CPAP for early treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013, 26(13): 1346-1351

[12]Chen MS(陳明雙). Value of transnasal bi-level ventilation in treatment of neonatal respiratory distress. Journal of Clinical Pulmonary Medicine(臨床肺科雜志), 2014,19(2):259-261

[13]Lu JR(陸嘉榮).不同無創(chuàng)正壓通氣方式在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征中的應用. Xinjiang Medical Journal(新疆醫(yī)學), 2013,43:72-74

[14]Shu GH(舒桂華), Zhu LL, Xu X, et al. Comparison of the blood gas and curative effect in preterm infants of respiratory distress syndrome with different modes of noninvasive positiv epressure ventilation. Chinese Jorunal of Critical Care Medicine(中國急救醫(yī)學),2012,32(9):793-796

[15]Migliori C, Motta M, Angeli A,et al. Nasal bilevel vs. continuous positive airway pressure in preterm infants.Pediatr Pulmonol,2005,40(5):426-430

(本文編輯：丁俊杰)

Comparison of efficacy and compliactions between bilevel positive airway pressure and nasal continuous positive airway pressure in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome: a meta-analysis

TANG Yu-ying1,4，LI Tao2,4，F(xiàn)U Sheng-jun3，HUANG Li1，YANG Jing1

(1 Third Department of Pediatric，Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China; 2 Department of Urology, Xi′an Aerospace General Hospital, Xi′an 710100; 3 Institute of Urology，Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China; 4 Co-first author)

FU Sheng-jun，E-mail:fubeta@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and complications between bilevel positive airway pressure (BiPAP) and nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).MethodsRandomized controlled trials (RCTs) regarding comparison of efficacy and complications between BiPAP and NCPAP in NRDS were retrieved in PubMed, Sciverse, Cochrone Library, CNKI, CBM, VIP and Wanfang database. According to the inclu-sion and exclusion criteria, two reviewers independently screened the trials, extracted the data, assessed the quality, conducted the meta-analysis with RevMan 5.2 to evaluate the rate of failure, pressure of PaO2or PaCO2and the complications.ResultsA total of 9 RCTs were eligible for the study including 571 cases, 289 cases in BiPAP group and 282 cases in NCPAP group. Compared with NCPAP group, BiPAP group had a higher successful rate (OR=0.42, 95%CI: 0.20 to 0.89), however the successful rate did not differ siginificantly in one study, which included very low birth weight infants (OR=1.49,95%CI:0.51 to 4.33). After 12 hours treatment, BiPAP group could significantly increase PaO2(MD=6.88 mmHg, 95%CI: 4.38 to 9.38) and decrease PaCO2(MD=-5.00 mmHg，95%CI：-5.75 to -4.25), and could significantly increase PaO2(MD=6.36 mmHg, 95%CI: 4.80 to 7.92) and decrease PaCO2(MD=-5.39 mmHg，95%CI：-6.18 to -4.61) after 24 hours with treatment. However, there was no statistical difference in death rate between NCPAP and BiPAP groups (OR=0.76，95%CI:0.34 to 1.69). The results showed that no difference existed in complications such as BPD, NEC, pneumothorax, horax, IVH, ROP between BiPAP and NCPAP groups.ConclusionThe results indicated that BiPAP had inferior efficacy in NRDS, but no much difference in complications between BiPAP and NCPAP. The more evidence of efficacy of BiPAP is needed in very low birth weight infants.

Bilevel positive airway pressure; Nasal continuous positive airway pressure; Respiratory distress syndrome; Neonate; Efficacy; Complications

1 蘭州大學第二醫(yī)院兒內(nèi)三科 蘭州，730030；2 西安航天總醫(yī)院泌尿外科 西安,710100；3 蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科研究所 蘭州，730030；4 共同第一作者

付生軍，E-mail:fubeta@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.04.010

2014-05-12

2014-07-27)