張明璽，李志丹，楊波

論著·臨床

溶血磷脂酸水平在不穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后判定中的臨床意義

張明璽，李志丹，楊波

目的探討溶血磷脂酸(LPA)對于不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者預(yù)后判斷的臨床意義。方法2012年1月—2014年1月心血管內(nèi)科收治新發(fā)UA患者69例，記錄患者病史資料并進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。UA患者出院后均進(jìn)行為期6個月的常規(guī)隨訪。隨訪期間轉(zhuǎn)歸為非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者作為NSTEMI組(29例)，未發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸患者為UA組(40例)。比較2組患者入院時各項(xiàng)危險因素的差異性，并使用logistic回歸分析進(jìn)一步提取獨(dú)立危險因素，繪制相應(yīng)指標(biāo)的ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)及約登指數(shù)(YI)。結(jié)果與UA組相比，NSTEMI組患者的LPA、平均動脈壓(MAP)、心肺梗死試驗(yàn)危險評分(TIMI)、血小板(PLT)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、纖維蛋白原(Fib)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(MYO)等11項(xiàng)危險因素存在顯著差異(P<0.05)，經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出TIMI、LDL-C、HbAlc、LPA等4項(xiàng)指標(biāo)是UA預(yù)后轉(zhuǎn)歸為NSTEMI的獨(dú)立危險因素。其中LPA判定UA不良預(yù)后的AUC為0.730，其余3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合判定UA不良預(yù)后的AUC為0.879，加入LPA后AUC增加至0.888。結(jié)論LPA水平可作為評判UA預(yù)后的獨(dú)立敏感因素，其含量變化與UA患者6個月內(nèi)進(jìn)展至NSTEMI相關(guān)，將LPA納入UA的診療體系以用于臨床干預(yù)具有重要意義。

溶血磷脂酸；非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征；不穩(wěn)定心絞痛；非ST段抬高型急性心肌梗死

由于不穩(wěn)定型心絞痛(UA)頻繁發(fā)作可預(yù)警包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)在內(nèi)的大多數(shù)心肌梗死，因此積極完善UA的早期診斷體系，對于及時識別高?；颊摺⒎e極干預(yù)預(yù)后、降低NSTEMI發(fā)病率具有重要臨床意義[1]。近年來關(guān)于溶血磷脂酸(LPA)的研究備受關(guān)注[2]，LPA主要來源于活化的血小板，在血栓形成的早期階段由活化的血小板釋放入血，可正反饋性激活血小板，引起血小板聚集、促進(jìn)血栓形成，因此LPA含量可能與非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)的病情變化具有顯著關(guān)聯(lián)性。鑒于此，本研究擬開展相關(guān)試驗(yàn)以檢驗(yàn)LPA對于UA的評判價值及臨界值，并將該指標(biāo)與心肌梗死的常見危險因素進(jìn)行對比以驗(yàn)證其關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月—2014年1月我院心血管內(nèi)科收治新發(fā)NSTE-ACS患者69例，男43例，女26例，年齡20～70(54.1±8.5)歲。依照隨訪的結(jié)果，將患者分為UA組(40例，未見不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸)及NSTEMI組(29例，出現(xiàn)不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸)。2組臨床資料見表1。本研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗(yàn)研究相關(guān)法律法規(guī)，并獲取我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者入選前均已簽署或授權(quán)家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會于2012年發(fā)布的“非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南”標(biāo)準(zhǔn)[3]：典型的胸痛持續(xù)時間≥30 min，心電圖示≥2個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV或T 波倒置≥0.1 mV，血清心肌標(biāo)記物陽性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)展至終末期心力衰竭、惡性心律失常、嚴(yán)重動脈瓣膜疾病；②陳舊性心肌梗死；③體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥32.00 kg/m2；④年齡≥80歲；⑤頑固性高血壓患者，平均動脈壓(MAP)≥160 mm Hg，常規(guī)藥物無法控制；⑥無法正常言語交流的患者；⑦孕婦及圍產(chǎn)期婦女；⑧惡性腫瘤、結(jié)核等消耗性疾病。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：①刻意隱瞞病史資料者；②近期未能按照治療方案規(guī)律服藥治療基礎(chǔ)疾病者；③近期突發(fā)其他疾病致療程中斷者；④其他不可抗力因素致患者退出研究。

1.3 觀測方法 所有新發(fā)UA患者入院后均迅速完善基本資料：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、家族冠心病遺傳史等；詢問患者是否有長期服用β-受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、阿司匹林等冠心病藥物的相關(guān)用藥史，并行18導(dǎo)聯(lián)床旁心電圖檢查，記錄心電波形。進(jìn)一步觀測：(1)記錄患者的身高、體質(zhì)量并計算BMI；(2)患者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下、未服用任何血管活性藥物時，測定血壓2次并計算MAP，同時測定雙下肢踝動脈與雙上肢肱動脈的收縮壓并計算踝—臂—指數(shù)(ABI)；(3)根據(jù)患者年齡是否≥65歲、冠心病危險因素是否≥3項(xiàng)、既往是否有冠心病病史、心電圖ST段是否抬高≥0.05 mV、24 h內(nèi)是否發(fā)作瀕死感心絞痛、7 d內(nèi)是否服用阿司匹林、心肌肌鈣蛋白(cTnI)是否升高等7項(xiàng)變量進(jìn)行評分，累計各項(xiàng)評分之和得出心肌梗死溶栓試驗(yàn)危險評分(TIMI)[3]。 患者均于入院后8 h內(nèi)經(jīng)肘靜脈抽血4～5 ml，置于抗凝管內(nèi)混合10～15 min，于4℃環(huán)境下使用離心機(jī)以3 000 r/min行高速離心處理，分離提取血清置入EP管內(nèi)，存入-70℃低溫冰箱中待檢，全過程禁止標(biāo)本的反復(fù)加熱及凍融。(1)采用Elecsys-2010免疫分析儀(德國Roche公司)，以酶聯(lián)免疫吸附法測定LPA，以化學(xué)發(fā)光法測定cTnI、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(MYO)。(2)采用Synchronic-Lx20全自動生化分析儀(美國Beckman Coulter公司)，以酶偶聯(lián)比色法測定總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，以葡糖糖氧化鎂法測定空腹血糖(FPG)，以免疫抑制比濁法測定D-二聚體(D-D)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，以直接測定法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(3)另取靜脈血標(biāo)本2 ml，使用LH-750全自動血液分析儀(美國Beckman Coulter公司)測定血小板(PLT)；(4)使用CA-1500 STA Compact全自動凝血儀(法國Stago公司)測定血漿纖維蛋白原(Fib)、凝血酶原時間(PT)。

1.4 隨訪方法 對所有UA患者出院后均進(jìn)行為期6個月的常規(guī)隨訪，記錄患者院外的預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況。隨訪截止時間為2014年7月1日；隨訪的終點(diǎn)事件定義為隨訪期間發(fā)生NSTEMI或隨訪結(jié)束時仍未發(fā)生NSTEMI；隨訪方式包括電話和門診。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用逐步Logistic回歸法進(jìn)行多因素回歸分析以進(jìn)一步提取獨(dú)立危險因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評價獨(dú)立危險因素用于診斷UA的價值，計算ROC曲線下面積(AUC)，進(jìn)一步計算最佳靈敏度及特異度。本研究內(nèi)設(shè)定AUC 0.5～0.7時診斷價值較低，AUC 0.7～0.9時診斷價值中等，AUC>0.9時診斷價值較高[4]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 組間基本資料比較 與UA組比較，NSTEMI組患者的MAP、TIMI、PLT、TG、LDL-C、HbAlc、Fib、C-TNI、CK-MB、MYO、LPA顯著升高(P均<0.05)，余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，采取逐步引入法，以組別為因變量，以組間單因素比較存在顯著差異性的指標(biāo)為自變量，采用逐步向前法建立Logistic回歸方程。結(jié)果顯示TIMI、LDL-C、HbAlc、LPA等4項(xiàng)變量進(jìn)入最終回歸模型。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 UA預(yù)后轉(zhuǎn)歸的評判價值 以靈敏度為縱坐標(biāo)，以誤診率即1-特異度為橫坐標(biāo)，繪制相應(yīng)危險因素的ROC曲線以驗(yàn)證UA 6個月內(nèi)轉(zhuǎn)歸為NSTEMI的預(yù)測效能，并繪制聯(lián)合檢測多項(xiàng)危險因素的ROC曲線：(1)LPA用于判定UA預(yù)后轉(zhuǎn)歸的AUC=0.730(P<0.05, 95%CI 0.704～0.806)、約登指數(shù)(YI)=0.5162、Threshold=4.91 μmol/L，見圖1；(2)聯(lián)合測定TIMI、LDL-C、HbAlc3項(xiàng)指標(biāo)判定UA預(yù)后轉(zhuǎn)歸的AUC=0.879(P<0.05, 95%CI 0.817～0.892)、YI=0.7257，見圖2；(3)將LPA納入上述檢測體系，4項(xiàng)危險因素聯(lián)合判定UA預(yù)后轉(zhuǎn)歸的AUC=0.888(P<0.05, 95%CI 0.832～0.929)、YI=0.7939，見圖3。各項(xiàng)危險因素的ROC曲線相關(guān)指標(biāo)見表3。

表3 各項(xiàng)危險因素的ROC曲線相關(guān)指標(biāo)

圖1 LPA評判UA患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸ROC曲線

圖2 TIMI+ LDL-C+ HbAlc評判UA患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸ROC曲線

圖3 TIMI+ LDL-C+ HbAlc+LPA評判UA患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸ROC曲線

3 討 論

NSTE-ACS患者通常存在多部位冠狀動脈易損粥樣斑塊，與穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊纖維帽較薄、脂核大、富含炎性細(xì)胞和組織因子，其病理生理基礎(chǔ)主要為冠狀動脈易損粥樣斑塊破裂、糜爛，致凝血—抗凝系統(tǒng)、纖溶—抗纖溶系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡被破壞，致急性血栓形成[5]。NSTE-ACS患者由于各項(xiàng)危險因素的侵襲，如單核巨噬細(xì)胞分泌的蛋白酶消化纖維帽[6]；斑塊內(nèi)T淋巴細(xì)胞通過合成γ-干擾素抑制平滑肌細(xì)胞分泌間質(zhì)膠原，致使斑塊纖維帽變薄；動脈血管壁壓力過大、血流對斑塊表面的沖擊[7]；冠狀動脈血管痙攣、心動過速時心室過度收縮所產(chǎn)生的剪切力等，均能誘發(fā)易損斑塊，尤其是冠狀動脈管壁交界處的斑塊破裂[8]，引起冠脈血流急驟減低，心肌細(xì)胞嚴(yán)重缺血。UA與NSTEMI具有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和危險因素[9]，UA頻繁發(fā)作更是急性心肌梗死尤其是NSTEMI發(fā)作的預(yù)警信號，積極完善UA的早期診斷體系，對于及時識別高危NSTE-ACS患者、積極干預(yù)預(yù)后、降低NSTEMI發(fā)病率具有重要臨床意義[10]。對于UA患者而言，理想的評判預(yù)后標(biāo)志物應(yīng)同時具備以下優(yōu)點(diǎn)：靈敏度和特異度俱佳、有助于疾病分級分期、檢測便捷、無創(chuàng)或微創(chuàng)檢測、易于重復(fù)、成本低廉[11]。由于動脈彈性檢測具有完全無創(chuàng)、操作簡便、可重復(fù)性好、結(jié)果穩(wěn)定、價格便宜等優(yōu)點(diǎn)，因而積極開展該項(xiàng)檢查，有助于盡早發(fā)現(xiàn)尚無臨床癥狀的ACS患者，為及時干預(yù)UA的預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供客觀依據(jù)，其重要性不容忽視。

LPA是具有細(xì)胞間信號傳導(dǎo)作用的脂類小分子物質(zhì)，通過G蛋白受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[12]。血液中LPA主要來源于活化的血小板，凝血過程啟動時血小板受到凝血酶活化產(chǎn)生LPA，釋放入血的LPA又可正反饋進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集[13]，并調(diào)節(jié)血小板與可溶性纖維蛋白原受體結(jié)合，促使纖維蛋白原進(jìn)一步水解為纖維蛋白，促進(jìn)凝血進(jìn)程[14]。LPA對于血栓形成的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)初始階段具有重要調(diào)控作用，LPA含量過高表明血液中易于形成血小板聚集顆粒，從而預(yù)警高凝狀態(tài)的出現(xiàn)。

本文通過對比UA與NSTEMI之間各項(xiàng)危險因素的差異性，發(fā)現(xiàn)其中11項(xiàng)指標(biāo)具有顯著差異性。通過Logistic回歸分析，篩查出TIMI、LDL-C、HbAlc、LPA是進(jìn)一步影響UA病理進(jìn)程的獨(dú)立敏感因素。通過繪制上述因素的ROC曲線，得知LPA判定UA患者6個月轉(zhuǎn)歸為NSTEMI的AUC為0.730，說明單項(xiàng)指標(biāo)檢測對UA預(yù)后即具有良好的評估價值。此外，聯(lián)合其余3項(xiàng)指標(biāo)判定UA不良預(yù)后的AUC為0.879，加入LPA后AUC增加至0.888，較未加入之前顯著升高，亦進(jìn)一步凸顯了LPA對于UA預(yù)后的早期評估價值。

綜上所述，LPA水平可作為評判UA預(yù)后的獨(dú)立危險因素，其水平變化對于UA進(jìn)展至NSTEMI息息相關(guān)，將其納入UA的診療體系以用于臨床干預(yù)具有重要意義。但本研究的樣本例數(shù)偏低，且缺乏同一患者的自身對照研究，下階段需要進(jìn)行多中心、大樣本研究以進(jìn)一步驗(yàn)證本次研究結(jié)果。

1 Scirica BM,Morrow DA,Budaj A,et al.Ischemia detected on continuous electrocardiography after acute coronary syndrome:observations from the MERLIN-TIMI 36(metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST-elevation acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 36) trial[J].J Am Coll Cardiol,2009,53(16):1411-1421.

2 葉祖森,韓釗,鄭榮遠(yuǎn),等.三種不同病因急性心肌梗死急性期血壓與預(yù)后的關(guān)系[J].中華心血管病雜志,2010,43(8):51-55.

3 趙明中,胡大一,馬長生,等.心肌梗死溶栓試驗(yàn)危險評分對無ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者不同干預(yù)策略的影響[J].中華心血管病雜志,2006,34(11):1001-1004.

4 宇傳華.診斷試驗(yàn)評價[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:164-178.

5 Wright RS,Anderson JL,Adams CD,et al.2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial Infarction(updating the 2007 guideline):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians,Society for Cardiovascular Angiograph[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(19):1920-1959.

6 Authors/Task Force Members,Hamm CW,Bassand JP,et al.ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:the task force for the management of acute coronary syndromes(ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European society of cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2011,9(2):45-47.

7 Szummer K,Lundman P,Jacobson SH,et al.Relation between renal function, presentation, use of therapies and in-hospital complications in acute coronary syndrome: data from the SWEDEHEART register[J].J Intern Med,2010,268(1):40-49.

8 王有恒,閆偉,馮軍鵬.不穩(wěn)定型心絞痛患者竇性心律震蕩的檢測及臨床意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,8(30):178-179.

9 張華,陳華,李永興,等.心肌損傷標(biāo)志物的聯(lián)合測定在急性心肌梗死中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2007,22(5):104-105.

10 Brunner EJ,Shipley MJ,Witte DR,et al.Arterial stiffness, physical function, and functional limitation: the Whitehall II Study[J].Hypertension,2011,57(5):1003-1009.

11 Rivera R,Chun J.Biological effects oflysophospholipids[J].Rev Physiol Biochem Pharmacol,2008,160(1):25-46.

12 Said J,Dekker G.Pre-eclampsia and thrombophilia[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2003,17(3):441-458.

13 Noguchi K,Herr D,Mutoh T,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) and its receptors[J].Curr Opin Pharmacol,2009,9(1):15-23.

14 Pua TL,Wang FQ,Fishman DA.Roles of LPA in ovarian cancer development and progression[J].Future Oncol,2009,5(10):1659-1673.

Theclinicalsignificanceoflysophosphatidicacidinpredictingprognosisofunstableangina

ZHANGMingxi*,LIZhidan,YANGBo.

DepartmentofCardiology,TheFirstHospitalofDanjiangkou,HubeiProvince,Danjiangkou442700,China

ObjectiveTo investigate the significance of lysophosphatidic acid (LPA) in predicting prognosis of patient with unstable angina pectoris (UA).MethodsFrom 2012 January to 2014 January,69 patients in department of cardio-logy with new onset of UA were enrolled; history data of the patients and related laboratory examination were recorded. After discharge from hospital, UA patients were routine follow-up of 6 months. During the follow up, non ST segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) patients were enrolled as NSTEMI group (29 cases), no adverse outcome patients as UA group (40 cases). Differences of various risk factors during admission were compared between the 2 groups, and use logistic regression analysis to further extract the independent risk factors, ROC curve of the corresponding index were illustrated, area under the curve (AUC) and Youden index (YI) were calculated.ResultsCompared with UA group, patients in the NSTEMI group’s LPA, mean arterial pressure (MAP), heart and lung infarction risk test score (TIMI),platelet(PLT),three glycerol (TG), low density lipoprotein (LDL-C), glycosylated hemoglobin (HbA1c), fibrinogen (Fib), cardiac troponin I (cTNI), creatine kinase isoenzyme (CK-MB), myoglobin (MYO), LPA and other 11 risk factors were significant different (P<0.05), multivariate Logistic regression analysis showed that TIMI, LDL-C, HbA1c, LPA were independent risk factors for UA changed to NSTEMI. The AUC of LPA to predict UA poor prognosis was 0.730, the AUC of remaining 3 indicators combination to predict the poor prognosis of UA was 0.879,AUC increased to 0.888 after combined with LPA.ConclusionLPA levels can be used as independent sensitive factor to predict the prognosis of UA, the content changes of it is related to UA patients recent 6 months of progression to NSTEMI, LPA included into the UA diagnosis system has important significance for clinical treatment.

Lysophosphatidic acid; Non ST elevated acute coronary artery syndrome; Unstable angina ; Non ST elevated acute myocardial infarction

442700 湖北省丹江口市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科(張明璽、李志丹)； 430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(楊波)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.001

2014-09-03)