許 燕，張思恒，夏蘇建*，江 鴻

(1.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，廣州 510632；2.浙江省疾病預(yù)防控制中心健康教育所，杭州 310051)

珠蛋白生成障礙性貧血(thalassemia,亦稱(chēng)地中海貧血)是由于血紅蛋白的珠蛋白鏈合成受到部分或完全抑制所引起的一組遺傳性溶血性貧血[1]。重型β-珠蛋白生成障礙性貧血(β-thalassemia major,BTSM)患兒出生后3～6個(gè)月開(kāi)始發(fā)病，3.4%患兒在5歲之前死亡。定期輸血和規(guī)范化的去鐵治療是維持病人生存最常見(jiàn)和有效的方法，臨床用于去鐵治療的鐵螯合劑主要有去鐵胺(deferoxamine)和去鐵酮(deferiprone)兩種藥物。去鐵胺和去鐵酮聯(lián)合治療的療效已經(jīng)被廣泛報(bào)道，但是安全性仍然存在爭(zhēng)議。本研究以Meta分析的手段，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)對(duì)去鐵胺和去鐵酮聯(lián)合治療BTSM的安全性進(jìn)行綜合定量分析，為BTSM的臨床去鐵治療提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索范圍和方法 檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMBASE、Springer、Ovid、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)起止時(shí)間均為1985-01-01至2012-09-30。英文檢索詞：deferiprone，deferoxamine，thalassemia和iron chelation。中文檢索詞：去鐵胺、去鐵酮、珠蛋白生成障礙性貧血、地中海貧血和去鐵螯合劑。將這些關(guān)鍵詞組合不同的檢索式進(jìn)行檢索，還手工檢索有關(guān)珠蛋白生成障礙性貧血的學(xué)術(shù)會(huì)議論文。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[2]由兩名評(píng)價(jià)者各自獨(dú)立檢索和閱讀文獻(xiàn)，獨(dú)立摘錄相關(guān)信息，按照Cochrane圖書(shū)館推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)表和資料提取表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，同時(shí)對(duì)入選研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過(guò)程進(jìn)行再評(píng)價(jià)，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)入選的病人不論年齡、性別，但必須為輸血依賴(lài)性BTSM病人；(2)研究類(lèi)型必須為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trails,RCTs)，不可為評(píng)論、書(shū)信、觀(guān)點(diǎn)、案例分析、橫斷面研究、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)試驗(yàn)對(duì)照為去鐵酮或去鐵胺單獨(dú)治療，與去鐵酮和去鐵胺聯(lián)合治療比較；(4)安全性判定指標(biāo)為胃腸道藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)、關(guān)節(jié)ADRs、粒細(xì)胞減少癥及皮膚ADRs。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)所表述的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基于以下6點(diǎn)，主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：(1)研究的隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否正確采用雙盲法；(4)數(shù)據(jù)是否完整，有無(wú)失訪(fǎng)或者退出；(5)是否存在選擇偏倚；(6)是否存在其他偏倚。根據(jù)內(nèi)容中是、否以及未提及來(lái)進(jìn)行文獻(xiàn)等級(jí)劃分，分A、B、C三等。若滿(mǎn)足全部6個(gè)條件，則為A等，滿(mǎn)足3個(gè)及以上條件為B等，3個(gè)以下則為C等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由于納入的文獻(xiàn)均為前瞻性研究，不良反應(yīng)的效應(yīng)量用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)來(lái)反映。采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行分析，對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05，則認(rèn)為數(shù)值為同質(zhì)性，否則為異質(zhì)性。同質(zhì)性數(shù)值采用固定效應(yīng)模型(fixed model)進(jìn)行Meta分析；異質(zhì)性數(shù)值采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random model)進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 檢索到相關(guān)文獻(xiàn)514篇，通過(guò)閱讀題目，初篩到臨床試驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)504篇，通過(guò)閱讀摘要或全文，其中467篇文獻(xiàn)因觀(guān)察指標(biāo)、研究目的與本研究設(shè)計(jì)不符，研究對(duì)象中包括了其他疾病或?yàn)樽陨韺?duì)照試驗(yàn)而被剔除。篩選出37篇臨床對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)詳細(xì)閱讀全文，最終納入10篇有關(guān)RCTs文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，共486名病人，一般情況見(jiàn)表1。根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)判結(jié)果如下：A等1篇，B等8篇，C等1篇。

2.2 聯(lián)合治療組和單藥治療組的ADRs 由于納入各研究報(bào)道的ADRs之間存在偏差， 首先選擇胃腸道、關(guān)節(jié)、粒細(xì)胞減少癥和皮膚ADRs作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行亞組分析， 然后合并分析以比較聯(lián)合治療組和單獨(dú)治療組在安全性上的差異。

2.2.1 胃腸道ADRs 10篇文獻(xiàn)[3-12]均報(bào)道了輕到重度的胃腸道ADRs，主要表現(xiàn)為惡心、 嘔吐、 腹瀉及腹痛等，多見(jiàn)于用藥后第一個(gè)月。本亞組無(wú)異質(zhì)性(P=0.12,I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療組胃腸道ADRs發(fā)生率高于單用組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=5.32,95%CI(3.00，9.46),P<0.000 01]。

表1 納入的10篇文獻(xiàn)基本情況

2.2.2 關(guān)節(jié)ADRs 共9篇文獻(xiàn)[3-8,10-12]報(bào)道了病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、腫脹等癥狀。本亞組無(wú)異質(zhì)性(P=0.43,I2=1%)，采用固定效應(yīng)模型顯示去鐵酮+去鐵胺聯(lián)用組關(guān)節(jié)ADRs發(fā)生率高于單用組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.50,95%CI(1.25，4.99),P=0.009]。

2.2.3 粒細(xì)胞減少癥 共6篇文獻(xiàn)[3,4,7,9,11,12]報(bào)道了粒細(xì)胞減少癥。研究間具有同質(zhì)性(P=0.19,I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型顯示去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療組粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高于單用組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.97,95%CI(1.23，7.13),P=0.02]。

2.2.4 皮膚ADRs 共6篇文獻(xiàn)[5,7-11]報(bào)道了不同程度的皮膚ADRs，主要表現(xiàn)為注射部位發(fā)炎、化膿，皮膚過(guò)敏等。研究間具有同質(zhì)性(P=0.91,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型提示單用去鐵胺組皮膚ADRs發(fā)生率高于去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[RR=0.27，95%CI(0.10，0.69)，P=0.006]。

將4個(gè)亞組進(jìn)行合并分析，各亞組間同質(zhì)性較好(P=0.03,I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型，安全性RR合并值為2.38，Z=5.29，95%CI(1.72，3.27)，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)極顯著意義。安全性比較的Meta分析森林圖(圖略)顯示菱形處于中間線(xiàn)的右側(cè)，提示有去鐵胺與去鐵酮聯(lián)合治療ADRs發(fā)生率高于單獨(dú)治療組的趨勢(shì)。

3 討 論

鐵超載是BTSM病人致殘和致死的首要原因[13]。20世紀(jì)80～90年代，去鐵治療主要采用去鐵酮和去鐵胺輪換治療。2003年Mourad等[8]對(duì)25名BTSM病人隨機(jī)應(yīng)用去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療或單獨(dú)治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單獨(dú)治療，但ADRs發(fā)生率較高。近10年來(lái)去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，其ADRs的發(fā)生率成為決定病人依從性的關(guān)鍵。

去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療組發(fā)生的ADRs最主要為胃腸道ADRs、關(guān)節(jié)ADRs和粒細(xì)胞減少癥，三者發(fā)生率均高于單獨(dú)治療組。去鐵胺安全性好，因其給藥途徑主要為肌內(nèi)注射或腹壁皮下注射，因此常見(jiàn)的ADRs為皮膚反應(yīng)，高劑量時(shí)可出現(xiàn)聽(tīng)力損傷。去鐵酮為口服用藥，常見(jiàn)的ADRs為胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)病和可逆性粒細(xì)胞缺乏癥[14]。聯(lián)合治療組胃腸道ADRs大多發(fā)生于治療后1個(gè)月內(nèi)。Tamaddoni等[5]報(bào)道，部分受試者餐后服用去鐵酮可緩解胃腸道癥狀；部分受試者將去鐵酮的劑量暫時(shí)減少，然后劑量再逐漸增加，胃腸道癥狀沒(méi)有再發(fā)生。關(guān)節(jié)ADRs主要是服用去鐵酮引起的，服用劑量減少時(shí)癥狀緩解。粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥是去鐵酮治療BTSM時(shí)一種最嚴(yán)重的ADRs，多出現(xiàn)于服藥早期，給予相應(yīng)治療后可繼續(xù)使用去鐵酮[15]，停藥后癥狀緩解。本次Meta分析顯示，粒細(xì)胞減少癥基本發(fā)生于聯(lián)合治療組，也有少數(shù)發(fā)生在單獨(dú)應(yīng)用去鐵胺時(shí)。研究表明，感染丙型肝炎病毒的珠蛋白生成障礙性貧血病人進(jìn)行去鐵治療時(shí)，更易引起粒細(xì)胞缺乏或輕度粒細(xì)胞減少[16]，所以對(duì)HCV-RNA陽(yáng)性的珠蛋白生成障礙性貧血病人應(yīng)慎用聯(lián)合治療。去鐵胺單獨(dú)治療組皮膚ADRs發(fā)生率高于去鐵酮+去鐵胺聯(lián)合治療組，去鐵胺靜脈給藥時(shí)每次治療需連續(xù)滴注8～12 h，病人易出現(xiàn)注射部位發(fā)炎、過(guò)敏。聯(lián)合治療大大縮短了珠蛋白生成障礙性貧血病人靜脈注射去鐵胺的時(shí)間，減少了病人的皮膚ADRs發(fā)生率。尚有文獻(xiàn)報(bào)道病人使用去鐵酮治療出現(xiàn)小腦綜合征伴隨抽搐和耳鳴，因而中斷治療[12]，但納入文獻(xiàn)中未見(jiàn)聽(tīng)力損傷等ADRs的報(bào)道。本研究文獻(xiàn)質(zhì)量有限，僅一篇為A等，隨機(jī)方法使用不恰當(dāng)、未使用盲法等不足可能會(huì)影響到結(jié)果的客觀(guān)性和可靠性。

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