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        維生素D受體基因的多態(tài)性與檢測(cè)方法

        2014-08-06 06:54:40游春華熊筱娟王清華陳萬(wàn)生高守紅第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院藥學(xué)部上海00003宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院江西宜春336000
        藥學(xué)實(shí)踐雜志 2014年5期
        關(guān)鍵詞:多態(tài)性受體維生素

        游春華,熊筱娟,王清華,陳萬(wàn)生,高守紅 (. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院藥學(xué)部,上海 00003;. 宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院,江西 宜春 336000)

        維生素D(Vit D)為人體自身不能合成的必需營(yíng)養(yǎng)素,需要通過(guò)日光照射或食物攝入獲得補(bǔ)充[1]。維生素D只有在體內(nèi)經(jīng)肝臟25羥化酶和腎臟25羥維生素D[25(OH)D]-1α-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為有活性的1,25-二羥基維生素D3[1,25-(OH)2D3],才能最大程度地激活Vit D受體(VDR),發(fā)揮其生理作用[2]。

        Vit D在人體正常生理或生化功能方面起著至關(guān)重要的作用。Vit D缺乏癥在普通人群中的患病率已經(jīng)成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,Vit D缺乏不僅與骨骼、肌肉疾病相關(guān),還與免疫系統(tǒng)、腫瘤、糖尿病、腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)精神等疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Vit D受體基因多態(tài)性會(huì)影響到Vit D的作用,可見Vit D與人類健康關(guān)系密切,在健康人群及患者中檢測(cè)Vit D水平是很有必要的。25(OH)D已被公認(rèn)為檢測(cè)Vit D水平的主要指標(biāo)。一般認(rèn)為,Vit D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)是血漿中25(OH)D濃度小于30 ng/ml,而大于100 ng/ml時(shí)會(huì)引起中毒[3]。目前檢測(cè)25(OH)D水平的方法各有優(yōu)缺點(diǎn),國(guó)內(nèi)外對(duì)Vit D受體基因多態(tài)性報(bào)道不多,筆者通過(guò)查閱大量國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn),介紹幾種檢測(cè)方法的利弊和Vit D受體基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系,了解患者Vit D水平及Vit D受體基因變化情況的關(guān)系,從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥。

        1 Vit D與疾病的關(guān)系

        研究表明,Vit D受體存在于人體各細(xì)胞中,包括骨骼肌細(xì)胞之外的免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、心肌細(xì)胞等。Vit D與疾病的關(guān)系見表1。

        在世界范圍內(nèi)Vit D缺乏已普遍存在,隨著Vit D與疾病的關(guān)系建立,凸顯了Vit D水平與健康關(guān)系的密切性。

        表1 Vit D與疾病的關(guān)系[4]

        2 Vit D受體基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀

        目前發(fā)現(xiàn)Vit D代謝產(chǎn)物1,25(OH)2D3可能負(fù)責(zé)調(diào)控個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育及人類疾病相關(guān)的200多個(gè)基因[5],基因多態(tài)性分別對(duì)應(yīng)限制性內(nèi)切酶Bsm I(位于第8內(nèi)含子上)、Apa I(位于第8內(nèi)含子上)、Taq I(位于第9外顯子上)、Fok I(位于第2外顯子上)的酶切位點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道如下:

        2.1Bsm I位點(diǎn) Ji等[6]的分析表明,Bsm I BB基因型和骨折之間在統(tǒng)計(jì)上有著顯著的關(guān)聯(lián)。Diego等[7]在研究VDR基因多態(tài)性對(duì)圣迭哥和智利1型糖尿病患兒的免疫應(yīng)答的影響時(shí),發(fā)現(xiàn)VDR基因(Bsm I)多態(tài)性和1型糖尿病有關(guān)。Zhang等[8]研究Vit D受體基因Bsm I多態(tài)性與中國(guó)漢族人群2型糖尿病腎病時(shí)得出結(jié)論,Vit D受體等位基因B(BB或Bb基因型)與漢族2型糖尿病患者大量蛋白尿有關(guān),可能是早發(fā)糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素。Sara 等[9]研究唐氏綜合征患者Vit D受體基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)VDR基因Bsm I多態(tài)性的等位基因B在唐氏綜合征患者中出現(xiàn)更頻繁。 bb和BB基因型分別更頻繁地出現(xiàn)在高個(gè)和壽命長(zhǎng)的唐氏綜合征患者中。這個(gè)結(jié)果指出VDR基因型可能會(huì)影響唐氏綜合征患者的這兩個(gè)表型特征。

        2.2Apa I位點(diǎn) Daisuke等[10]研究結(jié)果顯示,VDR基因Apa I多態(tài)性與患人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓(HAM/TSP)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),但這種基因多態(tài)性并不影響HTLV-Ⅰ原病毒在HAM/TSP患者 和HTLV-Ⅰ血清陽(yáng)性攜帶者(HCs)中的負(fù)荷。Elisabeth等[11]研究結(jié)果顯示,在患多囊卵巢綜合征(PCOS)的婦女中,VDR基因Apa I AA基因型與其低水平雄性激素有關(guān)。

        2.3Taq I位點(diǎn) Yiannis等[12]在研究VDR Taq I基因多態(tài)性與希臘的人口肥胖相關(guān)性時(shí),發(fā)現(xiàn)VDR Taq I等位基因T與肥胖有關(guān),并建議在更大規(guī)模的獨(dú)立群體中驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。Martelli等[13]研究在意大利人口中VDR Taq I多態(tài)性與慢性牙周炎的關(guān)聯(lián)時(shí)表明在意大利人口中VDR Taq I多態(tài)性差異與慢性牙周炎和侵襲性牙周炎的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。對(duì)VDR基因多態(tài)性的研究可能會(huì)成為預(yù)防牙周炎及植入評(píng)估中必不可少的環(huán)節(jié)。

        2.4Fok I位點(diǎn) Syed 等[14]研究結(jié)果表明,克什米爾人多發(fā)性骨髓瘤與Fok I基因多態(tài)性有關(guān),ff基因型與發(fā)展中的多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)性有關(guān)。

        國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示,VDR基因多態(tài)性除與骨骼效應(yīng)有關(guān)外,還與骨髓瘤、糖尿病、肥胖、牙周炎、前列腺癌等多種疾病之間存在相關(guān)性。然而在我國(guó)對(duì)VDR基因多態(tài)性相關(guān)研究較少,為此很有必要開展VDR基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的相關(guān)研究。

        3 25(OH)D水平檢測(cè)方法概述

        3.1放射免疫分析法 放射免疫分析法(RIA)是一種利用同位素標(biāo)記的與未標(biāo)記的抗原同抗體發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制反應(yīng)的放射性同位素體外微量分析法,幾乎能應(yīng)用于所有激素的分析(包括多肽類和固醇類激素)。于媛等[15]采用放射性免疫法檢測(cè)82例慢性腎病(CKD)患者3~5期非透析患者的血漿25(OH)D與1,25(OH)2D3水平,發(fā)現(xiàn)CKD患者3~5期非透析患者普遍存在25(OH)D與1,25(OH)2D3缺乏。沈波等[16]選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液凈化中心維持性透析患者224例,采用放射免疫測(cè)定試劑盒檢測(cè)25(OH)D,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液透析人群中25(OH)D缺乏十分常見,且可能與心臟疾病、炎癥、貧血的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。但它的不足之處在于:檢測(cè)過(guò)程中容易產(chǎn)生放射性污染,對(duì)人體有損害,且操作煩瑣,精確度相對(duì)較低,因此在臨床應(yīng)用上受到一定限制[17]。

        3.2酶免疫分析法 酶免疫分析法(ELISA)是一種非放射性標(biāo)記免疫分析技術(shù),以酶標(biāo)記抗原或抗體作為示蹤物,由高活性的酶催化底物顯色或發(fā)光,達(dá)到定量分析的目的,是早期Vit D測(cè)定的主流方法,該法操作簡(jiǎn)單,節(jié)省人力。谷麗娟等[18]采用ELISA法測(cè)定48個(gè)不同嚴(yán)重程度2型糖尿病腎病患者的血清1,25-(OH)2D3水平,發(fā)現(xiàn)1,25-(OH)2D3可能與2型糖尿病腎病相關(guān),并且能夠在一定程度上反映其嚴(yán)重程度。聞萍等[19]選取南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟病中心278例維持性血液透析(MHD)患者,采用ELISA方法檢測(cè)患者血清25(OH)D的水平,并用多元回歸分析法分析25(OH)D水平與患者臨床指標(biāo)間的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Vit D缺乏和不足在MHD患者中發(fā)生率十分高,女性及心血管并發(fā)癥的發(fā)生與之密切相關(guān)。李芬等[20]選擇43例透析時(shí)間>3個(gè)月、病情穩(wěn)定、已排除急性心血管事件的血液透析患者(MHD組),采用ELISA法測(cè)定25(OH)D水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MHD患者Vit D缺乏的患病率較腎功能正常組明顯增高。但ELISA法對(duì)基質(zhì)效應(yīng)敏感,容易與其他非目標(biāo)化合物產(chǎn)生交叉反應(yīng),當(dāng)患者服用維生素D2補(bǔ)充劑治療Vit D缺乏時(shí),酶疫法測(cè)定結(jié)果偏低,可能誤導(dǎo)臨床決策,帶來(lái)Vit D中毒風(fēng)險(xiǎn)[21]。

        3.3化學(xué)發(fā)光免疫分析法 化學(xué)發(fā)光免疫分析(CLIA)是將化學(xué)發(fā)光測(cè)定技術(shù)與免疫反應(yīng)相結(jié)合的檢測(cè)分析技術(shù),該法具有高靈敏度、高特異性、操作簡(jiǎn)單、自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)。單詠梅等[22]依據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)相關(guān)規(guī)定對(duì)LIAISON全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定25(OH)D的檢測(cè)性能驗(yàn)證與評(píng)估,結(jié)果表明LIAISON全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定25(OH)D在精密度、分析靈敏度、功能靈敏度、線性范圍、臨床可報(bào)告范圍等性能參數(shù)上均符合要求,可以應(yīng)用于臨床檢測(cè)。Leino等[23]采用羅氏E170化學(xué)免疫分析法與其他方法測(cè)定25(OH)D時(shí),發(fā)現(xiàn)CLIA法與LC-MS/MS、RIA法測(cè)得的濃度相當(dāng)吻合,但CLIA法在低濃度范圍分析靈敏度不高。

        3.4LC-MS/MS檢測(cè)法 LC-MS/MS符合現(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)室的工作流程,可完全滿足臨床檢測(cè)方法準(zhǔn)確性、特異性、檢測(cè)通量的要求。LC-MS/MS法既能測(cè)定25(OH)D總量,又能檢測(cè)25(OH)D2和25(OH)D3,具有非常高的檢測(cè)特異性,且與維生素D代謝產(chǎn)物的質(zhì)量評(píng)估方案[DEQAS]相吻合[24],被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”的檢測(cè)技術(shù)。Higashi等[25]報(bào)道用LC-MS/MS法非侵害性地測(cè)定了唾液中25(OH)D水平及服用Vit D后唾液中25(OH)D增加水平,這種方法已成功用于臨床研究。此外,LC-MS/MS的試劑用量少,可實(shí)現(xiàn)多成分同時(shí)檢測(cè)。Mochizuki等[26]用LC-MS/MS法同時(shí)檢測(cè)血漿中25(OH)D2和25(OH)D3,實(shí)驗(yàn)只用了25 μl血漿,并預(yù)測(cè)這種高通量檢測(cè)法用于臨床評(píng)價(jià)Vit D水平很有潛力。Guo等[27]用LC-MS/MS法定量測(cè)定血漿中包括25(OH)D在內(nèi)的 12種類固醇,充分顯示此法在臨床的應(yīng)用價(jià)值。上述4種檢測(cè)Vit D方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較詳見表2。

        4 展望

        Vit D缺乏已是一個(gè)全球性問(wèn)題,我國(guó)人群Vit D水平也普遍偏低。Vit D缺乏除與骨骼效應(yīng)有關(guān)外,還與非骨骼效應(yīng)多種疾病相關(guān)聯(lián),如高血壓、外周血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、冠脈疾病等。但Vit D缺乏患者的癥狀并不明顯,難以發(fā)現(xiàn),同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)Vit D服用過(guò)多也會(huì)對(duì)人體造成相應(yīng)的傷害,為此建立一種穩(wěn)定、準(zhǔn)確、靈敏的方法測(cè)定25(OH)D是很有必要的。目前,臨床常用的方法測(cè)定25(OH)D常常出現(xiàn)不靈敏、準(zhǔn)確度不高、個(gè)體間存在差異等問(wèn)題。LC-MS/MS測(cè)定Vit D及代謝產(chǎn)物有望逐步發(fā)展成為臨床上測(cè)量Vit D的最佳方法,為臨床上盡早發(fā)現(xiàn)Vit D缺乏以及提醒患者及時(shí)補(bǔ)充Vit D具有實(shí)際的指導(dǎo)意義。

        表2 4種不同檢測(cè)Vit D方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較[24,28-30]

        Vit D受體基因多態(tài)性在闡明人體對(duì)疾病、毒物的易感性與耐受性、疾病臨床表現(xiàn)的多樣性以及對(duì)藥物治療的反應(yīng)性上起到重要作用。為此通過(guò)研究Vit D受體基因多態(tài)性,可以了解個(gè)體對(duì)藥物代謝的差異,結(jié)合Vit D水平,建立人體Vit D水平與Vit D受體基因多態(tài)性之間關(guān)系,從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥,最終達(dá)到個(gè)體化用藥的目的。

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