陳穎 陳星曄 朱明華

胰腺導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm, ITPN)是一種少見類型的胰腺外分泌部腫瘤。2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將其列為胰腺上皮源性腫瘤的新類型，與導(dǎo)管內(nèi)黏液性乳頭狀腫瘤(intraductal papillary mucinous tumor, IPMT)同屬于胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤。ITPN在正式被命名之前一直都被診斷為IPMT。但這兩種類型的導(dǎo)管內(nèi)腫瘤從大體形態(tài)、鏡下改變以及免疫表型上都存在較大差異。本研究報道3例ITPN的臨床資料、病理學(xué)參數(shù)，并綜合文獻報道的16例，從形態(tài)學(xué)、免疫表型上與IPMT加以比較，以提高對ITPN的認(rèn)知度。

材料和方法

一、臨床資料

收集2008年至2011年上海長海醫(yī)院病理診斷為“胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤”的84例患者的臨床資料，并對組織標(biāo)本重新切片行病理組織學(xué)檢查，其中3例修正診斷為ITPN。3例患者均為男性，年齡分別為24、43、64歲，中位年齡43歲。2例腫瘤位于胰頭部，1例位于胰體部。3例ITPN患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9和AFP均在正常范圍內(nèi)，CT檢查表現(xiàn)為胰管不規(guī)則擴張，臨床診斷為“IPMT”。其余81例仍診斷為IPMT，其中男性57例，女性24例，年齡17～78歲，中位年齡60歲。62例腫瘤位于胰頭部，19例位于胰體尾部。

二、腫瘤細(xì)胞免疫表型檢測

采用常規(guī)Envision二步法免疫組化染色檢測細(xì)胞的免疫表型。細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性信號。使用的抗體及稀釋濃度見表1。

三、K-ras基因突變檢測

采用熒光PCR法檢測腫瘤細(xì)胞的K-ras基因突變。人類K-ras基因7種突變檢測試劑盒(ADx-KR01)購自廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司，按試劑盒說明書操作。

結(jié) 果

一、ITPN的臨床表現(xiàn)

綜合長海醫(yī)院3例、Yamaguchi等[1]報道的10例及常曉燕等[2]報道的6例ITPN患者資料，19例患者中男性10例，女性9例，年齡23～73歲。臨床表現(xiàn)為腹痛10例，黃疸2例，腹部不適1例，糖尿病癥狀加重1例，無明顯癥狀5例。腫塊位于胰頭部11例，胰體部4例，胰頭體部1例，胰體尾部1例，全胰2例。9例檢測CA19-9，其中2例升高。13例記錄腫瘤大小，最大徑1～15 cm。

二、ITPN的臨床病理學(xué)特征

長海醫(yī)院3例ITPN的腫瘤組織主要表現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)高度增生的結(jié)節(jié)，絕大部分為背靠背腺管樣及篩孔樣排列，乳頭結(jié)構(gòu)少見，有的腺腔內(nèi)面可見類似頂漿分泌樣的分泌物，有的瘤巢中央可見粉刺樣壞死(圖1a)；細(xì)胞為立方形，核深染，可見核仁，呈中至重度異型增生改變(圖1b)，胞質(zhì)可輕度嗜酸或嗜堿性，細(xì)胞內(nèi)沒有明確的黏液分泌，部分區(qū)域可見胞質(zhì)透亮改變(圖1c)。1例可見導(dǎo)管周圍浸潤性導(dǎo)管腺癌成分，并伴有胰腺周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖1d)。

表1 免疫組化所用抗體

圖1 ITPN的病理學(xué)特征(HE ×100，×400，×200，×40)

三、IPMT的臨床病理學(xué)特征

IPMT腫瘤組織主要于導(dǎo)管內(nèi)呈乳頭狀排列，乳頭分支比較復(fù)雜，常常交錯，可見篩孔結(jié)構(gòu)。大部分細(xì)胞為黏液上皮或含較多杯狀細(xì)胞(腸型)，少部分為嗜酸性上皮(嗜酸細(xì)胞型)和立方上皮(胰膽管型)。

根據(jù)2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類的描述，81例IPMT中34例腫瘤細(xì)胞排列成分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核靠近基底部，為低級別上皮內(nèi)瘤變(圖2a)，14例為高級別上皮內(nèi)瘤變(圖2b)，33例伴有明確的浸潤性癌成分，其中17例浸潤成分為導(dǎo)管腺癌，16例為浸潤性膠樣癌。

四、ITPN的免疫表型及K-ras基因突變

本組3例結(jié)合文獻報道的16例中10例(6例無免疫組化詳細(xì)結(jié)果)ITPN的免疫表型見表2。腫瘤細(xì)胞均陽性表達上皮標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白(cytokeratin)；部分腫瘤細(xì)胞p53陽性表達；神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CHR、NSE及黏蛋白家族中的MUC2、MUC5AC均陰性表達。

本組3例結(jié)合文獻報道的16例共19例檢測K-ras基因，僅2例出現(xiàn)突變，分別為12號密碼子的GGT>GAT、35G>T和34G>A位點[2]。

五、ITPN與IPMT的臨床病理參數(shù)比較

13例ITPN(本組3例及文獻報道的10例)和81例IPMT患者均以男性患者居多，發(fā)病年齡相近，腫瘤多位于胰頭部，臨床癥狀比較相似，但病理形態(tài)學(xué)特征不同(表3)。

圖2 IPMT的組織病理學(xué)特征(HE ×100，×40)

表2 ITPN的免疫表型

表3 ITPN與IPMT的臨床病理參數(shù)比較

討 論

ITPN是一類少見的胰腺腫瘤。2010新版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將其單獨列為一種胰腺導(dǎo)管內(nèi)生長的上皮源性腫瘤[3]。根據(jù)本組及文獻報道，ITPN患者發(fā)病中位年齡為64歲，男性稍多見，臨床癥狀無特異性；腫瘤多位于胰頭部，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9和AFP均在正常范圍；影像學(xué)檢查表現(xiàn)為胰管不規(guī)則擴張。腫瘤位于導(dǎo)管內(nèi)，呈實性多結(jié)節(jié)狀占位，罕見黏液分泌。鏡下呈腺管樣及篩孔樣排列為主，間質(zhì)稀少，罕見乳頭結(jié)構(gòu)；胞核異型明顯，胞內(nèi)無黏液；多為高級別上皮內(nèi)瘤變，可伴浸潤性癌成分(以導(dǎo)管腺癌成分為主)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞均表達上皮標(biāo)志物，部分腫瘤細(xì)胞p53陽性表達，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物及黏蛋白表達均陰性；少見K-ras基因突變。

ITPN最主要是與IPMT的鑒別診斷。IPMT可源自主胰管或分支胰管，其主要的形態(tài)學(xué)特征就是導(dǎo)管擴張明顯，細(xì)胞成乳頭狀和腺管狀排列，腔內(nèi)見較多黏液。上皮成分可以為胃型黏液上皮、胰膽管型上皮、腸型上皮或嗜酸性上皮。根據(jù)上皮細(xì)胞的異型程度分為輕、中、重度，根據(jù)有無間質(zhì)浸潤分為浸潤性和非浸潤性。其中浸潤性IPMT中最多見的浸潤成分為黏液性非囊性癌或“膠樣癌”，其次為導(dǎo)管腺癌。

根據(jù)兩者的腫瘤細(xì)胞排列形式，是否分泌黏液，細(xì)胞異型程度基本可以對ITPN和IPMT進行鑒別診斷。Ahls等[4]首次報道了一例具有透明細(xì)胞形態(tài)的ITPN，表達CK8/18、CK7、CD10、MUC1和MUC6，而MUC2和MUC5AC陰性，經(jīng)淀粉酶消化的PAS染色陰性，腺泡細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均為陰性。除了細(xì)胞胞質(zhì)透亮，從組織形態(tài)、免疫表型和分子病理學(xué)特征都符合ITPN的特點。

ITPN和IPMT的細(xì)胞免疫表型也各具特點，主要為黏蛋白類型的表達差異。ITPN通常不表達MUC2(腸型IPMT)和MUC5AC，部分腫瘤可表達MUC1、MUC6[5]、Fascin[1]。而IPMT通常表達MUC2和MUC5AC。

ITPN的K-ras基因突變較少見，是低頻的分子事件；而胰腺PanIN病變及約50%的IPMT可出現(xiàn)K-ras基因的突變[5-6]。

總之，ITPN與IPMT從大體改變、形態(tài)學(xué)特征、免疫表型和分子病理學(xué)等方面均有所不同，屬于獨立的病理學(xué)類型。

Yamaguchi等[1]報道10例ITPN，隨訪7～66個月，僅1例因腫瘤死亡，其余9例均存活，平均20.9個月。常曉燕等[2]隨訪了6例ITPN患者，隨訪時間為12～112個月，其中1例于19個月后死于腫瘤，5例仍存活，其中1例84個月后復(fù)發(fā)。他們認(rèn)為，浸潤性癌的深度超過1 cm，患者出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處器官轉(zhuǎn)移的概率會顯著增加，預(yù)后也較差，其臨床分期需要參照胰腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)。

參 考 文 獻

[1] Yamaguchi H, Shimizu M, Ban S, et al. Intraductal tubulopapillary neoplasms of the pancreas distinct from pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary mucinous neoplasms[J]. Am J Surg Pathol, 2009, 33(8):1164-1172.

[2] 常曉燕,盧朝輝,李星奇,等.胰腺導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤的臨床病理學(xué)分析[J]. 中華病理學(xué)雜志,2013,42(4):248-251.

[3] Adsay NV, Kloppel G, Fukushima N, et al. Intraductal neoplasms of the pancreas[M]. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2010.

[4] Ahls MG, Niedergethmann M, Dinter D, et al. Case report: Intraductal tubulopapillary neoplasm of the pancreas with unique clear cell phenotype[J]. Diagnc Pathol, 2014, 9:11.

[5] Schonleben F, Qiu W, Bruckman KC, et al. BRAF and KRAS gene mutations in intraductal papillary mucinous neoplasm/carcinoma (IPMN/IPMC) of the pancreas[J]. Cancer letters, 2007, 249(2):242-248.

[6] Sasaki M, Matsubara T, Nitta T, et al. GNAS and KRAS mutations are common in intraductal papillary neoplasms of the bile duct[J]. PloS one, 2013, 8(12):e81706.