隋淑靜 王慶才 陳冉 杜奕奇 王蕾 聶晶 姚慧靜 李磊

近年來胰腺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐漸升高，在癌癥相關(guān)死亡原因中居第8位[1]，在我國癌癥相關(guān)死因中位于第7位[2]，總的5年生存率不到5%[1,3]。比較明確的胰腺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素僅有吸煙[4]，還有其他的一些因素如高脂飲食、遺傳因素等也有研究支持。近年來，不少觀察性研究提示胰腺癌的發(fā)病可能與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染有關(guān)，但結(jié)論不一致。本薈萃分析從循證醫(yī)學(xué)角度闡述胰腺癌發(fā)病與HBV感染的關(guān)系。

一、資料與方法

1．文獻(xiàn)檢索：以“chronic hepatitis B”、“pancreatic cancer risk”、“pancreatic carcinoma risk”、“pancreatic adenocarcinoma risk”、“epidemiology”、“慢性乙型肝炎”、“乙型肝炎病毒”、“胰腺癌”和“風(fēng)險(xiǎn)”等為檢索詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)從建庫開始至2013年5月的所有文獻(xiàn)，并手工篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

2．納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；(2)研究目的為評(píng)價(jià)HBV感染與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系；(3)胰腺癌診斷依據(jù)病理學(xué)或斷層影像學(xué)表現(xiàn)；(4)研究結(jié)果中要有足夠的信息用于計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度和95%可信區(qū)間；(5)研究論文均為以全文形式發(fā)表的中、英文論著。

3．文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)：由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。首先閱讀文題和摘要，若符合納入標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)一步查閱全文確定能否納入。若兩名評(píng)價(jià)者意見有分歧，可協(xié)商解決或由第三方協(xié)助解決。研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)分量表[5]，該量表從研究對(duì)象的選擇、組間可比性和結(jié)果三方面評(píng)價(jià)質(zhì)量，有針對(duì)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的不同版本，均包含8個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，滿分為9分。

4．資料提?。河肊ndNote文獻(xiàn)管理軟件及辦公軟件Excel表管理和提取研究資料。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)制定數(shù)據(jù)提取表，包括：(1)基本情況：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型；(2)研究對(duì)象情況：病例和對(duì)照的數(shù)量、來源地區(qū)和種族；(3)質(zhì)控措施：量表評(píng)分、胰腺癌的確診手段、HBV標(biāo)志物檢測(cè)的范圍和方法。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用RevMan5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在效應(yīng)量分析時(shí)，所有結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，并給出95%CI。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；若P≤0.10，I2≥50%，則盡量尋找異質(zhì)性原因并嘗試用亞組分析解釋異質(zhì)性，如仍無法解釋，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。針對(duì)每一個(gè)結(jié)局匯總指標(biāo)都進(jìn)行敏感性分析，比較采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的匯總結(jié)局有無區(qū)別。選擇包含研究數(shù)量最多的二分類結(jié)局指標(biāo)描繪漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

二、結(jié)果

1．文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)158篇，經(jīng)閱讀題目和摘要后排除145篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除7篇，最終納入6項(xiàng)研究[6-11]，其中包括5篇英文文獻(xiàn)和1篇中文文獻(xiàn)。

2．納入研究特征及質(zhì)量評(píng)分：納入的6項(xiàng)研究的特征見表1。5項(xiàng)來自我國研究，樣本數(shù)量均在300例以上。HBV標(biāo)志物的檢查方法有酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(ELISA) 或放射免疫測(cè)定法(RIA)，測(cè)定的指標(biāo)包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBcAb。

6項(xiàng)研究的質(zhì)量較高，評(píng)分均在7分以上，其中扣分的主要條目在于4項(xiàng)病例對(duì)照研究的對(duì)照選取了醫(yī)院患者而非社區(qū)人群。

3．薈萃分析結(jié)果：HBsAg+組與 HBsAg-組比較共納入6項(xiàng)研究的28 881例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)無顯著差異(I2=22%，P=0.27)，故采用固定效應(yīng)模型。比較結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI(1.09～1.29)]，HBsAg+者胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較HBsAg-組增高18%(圖1)。

HBsAg+/HBeAg+組與 HBsAg-/HBeAg-組比較共納入3項(xiàng)研究的21 245例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著差異(I2=56%，P=0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。比較結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.32，95%CI(0.87， 2.01)，圖2]，表明HBsAg+/HBeAg+狀態(tài)不增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

HBsAg-/HBcAb+組與 HBsAg-/HBcAb-組共納入3項(xiàng)研究的5 317例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著差異(I2=93%，P<0.00001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。比較結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10，95%CI(0.83，1.45)，圖3]，表明HBsAg-/HBcAb+狀態(tài)不增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+組與HBsAg-/HBcAb-組比較共納入3項(xiàng)研究的4 185例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著差異(I2=88%，P=0.0003)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。比較結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17，95%CI(0.88，1.57)，圖4]，表明HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+狀態(tài)不增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+組與 HBsAg-/HBcAb-組共納入3項(xiàng)研究的3 724例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著差異(I2=75%，P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。比較結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.36，95%CI(0.99，1.86)，圖5]，表明HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+狀態(tài)不增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入薈萃分析的6項(xiàng)研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

圖1 HBsAg+與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

圖2 HBsAg+/HBeAg+與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

圖3 HBsAg-/HBcAb+與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

圖4 HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

圖5 HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

4．敏感性分析和漏斗圖：針對(duì)每一結(jié)局指標(biāo)分別用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型，其統(tǒng)計(jì)學(xué)的敏感性均保持穩(wěn)定，說明結(jié)論較可靠。選擇納入研究例數(shù)最多的總有效率繪制漏斗圖(圖6)，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

討論胰腺癌發(fā)病可能與HBV感染有關(guān)的發(fā)現(xiàn)源于Hassan等[6]在2008年發(fā)表的一項(xiàng)高質(zhì)量的病例對(duì)照研究。他們發(fā)現(xiàn)曾感染過HBV的HBcAb陽性者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。這是因?yàn)樵诮馄蕦W(xué)上，胰腺和肝臟比鄰，有共同的血管和管道系統(tǒng)，使得胰腺像肝臟那樣成為HBV的潛在作用器官。Hoefs等[12]報(bào)道，在HBV感染患者的膽汁和胰液中檢出了HBsAg，提示HBV可在胰腺組織中存在。有證據(jù)顯示HBV在胰腺的組織細(xì)胞中復(fù)制，同時(shí)伴隨著胰腺外分泌細(xì)胞和內(nèi)分泌上皮細(xì)胞的炎癥損傷[13-14]。

圖6 胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與乙肝感染關(guān)系研究的發(fā)表偏倚漏斗圖

我國是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，研究者對(duì)HBV感染導(dǎo)致的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)更為關(guān)注，但研究結(jié)果卻不一致。Iloeje等[7]對(duì)臺(tái)灣HBV感染隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過多因素分析校正其他因素后，HbsAg+和HbeAg+均與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)，對(duì)HbsAg+病例進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)只有血液中HBV復(fù)制者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，無HBV復(fù)制者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)未見增高，提示HBV在胰腺癌發(fā)病中很可能起作用，與HBV感染在肝癌發(fā)病中的關(guān)系類似。Wang等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，HBV的現(xiàn)癥感染(HBsAg+/HBcAb+)和既往感染后免疫狀態(tài)(HBsAb+/HBcAb+)均與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。Ben等[11]研究證實(shí)HBV的現(xiàn)癥感染(HBsAg+)和既往感染后未免疫狀態(tài)(HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+)均增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。許鵬等[9-10,12]的多因素分析的病例對(duì)照研究卻發(fā)現(xiàn)HBsAg+與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。在這種情況下，采用薈萃分析能夠增大樣本量，得出比較客觀的結(jié)論。

本薈萃分析納入的研究均為高質(zhì)量的，評(píng)分均在7分以上，最終結(jié)果顯示HBsAg+狀態(tài)與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。HBsAg+是HBV現(xiàn)癥感染的標(biāo)志，表明HBV的現(xiàn)癥感染增加了胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；相反，既往感染(HBsAg-/HBcAb+)并不增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這兩項(xiàng)結(jié)果通過正反的對(duì)比證實(shí)了HBV感染與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

本薈萃分析還對(duì)其他的一些HBV感染狀態(tài)對(duì)胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行了匯總研究，但部分納入的研究沒有相關(guān)的信息，因此納入的研究例數(shù)較少。結(jié)果顯示HBsAg+/HBeAg+、HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+和HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+狀態(tài)的異質(zhì)性較大，但均不增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HBsAg+/HBeAg+狀態(tài)即通俗稱謂的“大三陽”，大部分是HBV的健康攜帶者，它不增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能原因在于這種HBV感染狀態(tài)的人群較為年輕，對(duì)HBV能完全免疫耐受。HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+和HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+均屬于HBV既往感染的狀態(tài)(HBsAg-/ HBcAb+)，差別在于既往感染后是否產(chǎn)生主動(dòng)免疫，其結(jié)果與HBsAg-/ HBcAb+一致，均不增加胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

本薈萃分析為二次研究，其質(zhì)量主要依賴于原始研究的質(zhì)量，故存在以下局限性：(1)納入的原始研究均為觀察性研究，僅1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，證據(jù)強(qiáng)度相對(duì)較弱；(2)僅1項(xiàng)研究分析了血液中HBV含量與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，因此無法匯總評(píng)價(jià)這一重要指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)判斷意義；(3)觀察性研究的結(jié)論是建立在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果之上，最終HBV在胰腺癌的病因中的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)性研究驗(yàn)證。

參 考 文 獻(xiàn)

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