黃啟功

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化的再治療分析

黃啟功

目的分析復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯再治療的臨床療效。方法選擇108例停藥后復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者，隨機(jī)分為3組進(jìn)行再治療；聯(lián)合治療組，予以拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療；拉米夫定組，予以單用拉米夫定治療；阿德福韋酯組，予以單用阿德福韋酯治療。3組均為36例，療程均為12個(gè)月。比較3組治療后肝功能變化、Child-Pugh評(píng)分變化、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率等指標(biāo)差異，分析3組的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。結(jié)果聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAb陽轉(zhuǎn)率明顯高于拉米夫定組和阿德福韋酯組(P<0.05)；而聯(lián)合治療組的AST、ALT與Child-Pugh評(píng)分顯著低于拉米夫定組和阿德福韋酯組(P<0.05)。聯(lián)合治療組的完全應(yīng)答率、總有效率明顯高于其他2組(P<0.05)，但不良反應(yīng)發(fā)生率3組差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化再治療的臨床療效顯著，安全性好。

肝硬化； 肝炎，乙型，慢性； 拉米夫定； 阿德福韋酯； 復(fù)發(fā)

目前認(rèn)為治療活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化的關(guān)鍵在于規(guī)范的抗病毒治療，臨床上最常使用的抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物有拉米夫定、干擾素α等[1]。實(shí)踐證實(shí)這些藥物能顯著抑制病毒復(fù)制和炎癥活動(dòng)，延緩病情進(jìn)展，但是某些患者由于依從性差停用拉米夫定等藥物，會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀惡化，需要再度予以抗病毒治療[2]。由于這些患者體內(nèi)HBV可能存在病毒學(xué)、生物化學(xué)突破，目前應(yīng)用何種藥物尚有爭議。我院通過應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯再治療復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者，取得較好的療效，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1資料 選擇2009年1月-2012年10月在我院確診的活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者108例，其中男76例，女32例；年齡25～54歲，平均年齡(39.2±10.9)歲。均簽訂知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)既往已服用拉米夫定治療1年以上，且停藥時(shí)間2～6個(gè)月；(3)肝功能均有不同程度的改善；(4)HBV-DNA下降幅度超過1 lg拷貝/ml以上；(5)發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg/anti-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠婦女；(2)罹患失代償期肝硬化或未經(jīng)控制的自身免疫性疾??；(3)其他肝炎病毒感染引起的ALT升高或肝?。?4)6個(gè)月內(nèi)使用過抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)劑治療。

按隨機(jī)原則將108例患者分為3組：拉米夫定組、阿德福韋酯組和聯(lián)合治療組，每組均為36例。拉米夫定組中男25例，女11例；平均年齡(41.0±7.8)歲；平均病程(3.2±1.2)年。阿德福韋酯組中男26例，女10例；平均年齡(36.8±6.7)歲；平均病程(3.5±1.3)年。聯(lián)合治療組中男25例，女11例；平均年齡(40.7±5.3)歲；平均病程(4.1±1.7)年。3組患者年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

1.2方法 治療方法：拉米夫定組予以拉米夫定(英國葛蘭素史克公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)號(hào)：H20030581)，100 mg/次，口服，每日1次，療程為12個(gè)月；阿德福韋酯組予以阿德福韋酯(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：090703103)，10 mg/次，口服，每日1次，療程為12個(gè)月；聯(lián)合治療組給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯，療程也為12個(gè)月。同時(shí)3組均給予常規(guī)護(hù)肝、對(duì)癥及新鮮血漿、人血白蛋白支持治療。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1血清學(xué)指標(biāo)及臨床表現(xiàn) 3組分別于治療結(jié)束后檢測ALT、AST等肝功能及HBV相關(guān)標(biāo)志物、HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況，計(jì)算HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率等指標(biāo)。HBV標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)測定, HBV DNA 用熒光定量PCR法檢測。肝功能指標(biāo)用日本M150CHEMIX-180全自動(dòng)生化分析儀檢測。3組均予以Child-Pugh評(píng)分值并比較。

1.3.2臨床療效及不良反應(yīng) 臨床療效判定(1)完全應(yīng)答(CR)：治療后ALT 恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測不出和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；(2)部分應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間，治療后ALT 恢復(fù)正常， HBV DNA <105 copies/ml，但無HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；(3)無應(yīng)答(NR)：未達(dá)到以上應(yīng)答者?？傆行蕿橥耆珣?yīng)答例數(shù)與部分應(yīng)答例數(shù)占總例數(shù)的比值。分析3組的不良反應(yīng)，如腎損害、低熱、腹瀉、過敏性皮疹等發(fā)生率的差異。

2 結(jié)果

2.13組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療結(jié)束后，3組患者的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAb陽轉(zhuǎn)率方差分析顯示存在有差異，組間分析顯示聯(lián)合治療組高于拉米夫定組與阿德福韋酯組2組(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清學(xué)指標(biāo)比較 (%)

2.23組肝功能改善比較 治療結(jié)束后，3組患者的肝功能指標(biāo)ALT和AST水平以及Child-Pugh評(píng)分值存在有差異，組間分析顯示聯(lián)合治療組低于拉米夫定組與阿德福韋酯組(P<0.05)。見表2。

表2 3組肝功能改善比較

2.33組療效分析 經(jīng)過治療，3組的完全應(yīng)答率、無應(yīng)答率、總有效率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，聯(lián)合治療組的完全應(yīng)答率、總有效率明顯高于其他兩組。而3組的部分應(yīng)答率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 3組臨床療效的比較(%)

2.43組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 3組的不良反應(yīng)，如腎損害、低熱、腹瀉、過敏性皮疹等發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)。

3 討論

活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者機(jī)體內(nèi)HBV復(fù)制水平較高，因此抑制或者清除HBV病毒是改善肝功能，提高生存率，延長生存期的關(guān)鍵之處[1]。目前抗病毒治療的臨床指征為HBV-DNA陽性并且ALT水平升高，臨床上抗病毒藥物首選為核苷酸類似物，代表藥物為拉米夫定及阿德福韋酯[3]。核苷酸類似物抗病毒治療能夠延緩肝臟組織損傷進(jìn)程以及延緩肝癌的發(fā)生機(jī)率，停止抗病毒治療會(huì)促進(jìn)病情進(jìn)展，因此要提高活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者的依從性。由于乙型肝炎肝硬化患者需要長期抗病毒治療，因此不可隨意終止抗病毒治療[4]。目前我國的乙型肝炎肝硬化的治療現(xiàn)狀來看，抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)是臨床常見問題之一，對(duì)于復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者的再治療方法目前尚沒有公認(rèn)的治療規(guī)范[5]。由于原有核苷酸類藥物抗病毒治療未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)而停藥，患者機(jī)體的HBV易導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象，因此應(yīng)選擇聯(lián)合治療方案予以再治療，目前最常見的是拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療。

拉米夫定用于活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化的治療療效已得到公認(rèn)，認(rèn)為其能顯著延緩病情的進(jìn)展，降低HBV-DNA水平，提高HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換，但是實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用拉米夫定需要長期堅(jiān)持服用，中斷后應(yīng)用不僅HBV誘導(dǎo)出現(xiàn)耐藥，而且也明顯增加肝炎活動(dòng)[6]。而阿德福韋酯是單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化的嘌呤類核苷酸類似物，作用位點(diǎn)不同于拉米夫定，能直接抑制DNA聚合酶， 進(jìn)而抑制HBV復(fù)制[7]。已有臨床研究證實(shí)，阿德福韋酯與拉米夫定之間不存在交叉耐藥位點(diǎn)，因此拉米夫定耐藥后加用阿德福韋酯治療能大大降低再次出現(xiàn)耐藥的概率，因此是活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化復(fù)發(fā)再治療的優(yōu)選方案[8]。但是目前對(duì)于復(fù)發(fā)活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯再治療的臨床研究尚不多見，因此為進(jìn)一步了解此再治療方案的有效性及安全性進(jìn)行本研究。

本文研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后聯(lián)合治療組肝功能和Child-Pugh評(píng)分的改善也優(yōu)于單獨(dú)用藥的兩組，這表明拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合再治療活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化具有良好的效果，一方面與上面提到的二者的抗病毒機(jī)制作用相關(guān)，另一方面拉米夫定能有效延緩乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展，但長期應(yīng)用會(huì)顯著增加肝功能異常以及發(fā)生肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，而阿德福韋酯能改善肝功能、病毒學(xué)等特征，因此兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同性。同時(shí)聯(lián)合治療組血清學(xué)指標(biāo)的改善情況優(yōu)于單獨(dú)用藥的兩組，這顯示聯(lián)合治療的早期病毒性應(yīng)答和完全應(yīng)答也較好。拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療的藥物不良反應(yīng)輕，與單獨(dú)用藥的兩組無顯著差異，這表明聯(lián)合再治療方案的安全性及耐受性好。由于本研究的觀察時(shí)間和樣本量的限制，因而本研究的結(jié)果尚需要進(jìn)一步的多中心臨床研究來證實(shí)。

[1] Montagnani M,Giandinoto M,Lisotti A,et al.High dose lamivudine in HBV-related cirrhotic patients with unsatisfactory response after adefovir add-on[J].Dig Dis Sci,2012,57(2):561-567.

[2] Perrillo RP,Hann HW,Schiff E,et al.Extended treatment with lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance[J].Hepatol Int，2011,5(2):654-663.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):113-128.

[4] 肖 揚(yáng),鄭金莉,周岳進(jìn),等.拉米夫定或阿德福韋酯選擇性治療失代償性乙型肝炎肝硬化3年臨床觀察[J].肝病，2010,15(1):1-4.

[5] He XS,Nanda S,Ji X,et al.Differential Transcriptional Responses to Interferon-alpha and Interferon-gamma in Primary Human Hepatocytes[J].J Interferon Cytokine Res,2010,30(5):311-320.

[6] Peng CY,Chien RN,Liaw YF.Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis: benefits of antiviral therapy[J].J Hepatol,2012,57(2):442-450.

[7] Fan XH,Geng JZ,Wang LF,et al.De novo combination therapy with lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B patients[J].World J Gastroenterol，2011,17(43):4804-4809.

[8] Akima T,Tamano M,Yamagishi H,et al.Surgical treatment of HCC in a patient with lamivudine-resistant hepatitis B cirrhosis with adefovir dipivoxil[J].World J Hepatol，2010,2(8):318-321.

RetreatmentofrecurrentactivehepatitisBcirrhosiswithlamivudineandadeforvirdipivoxil:aclinicaleffectanalysis

HUANGQi-gong.

(TheCoal&PowerGeneralHospitalofNorthAnhui，Suzhou，Anhui234000,China)

ObjectiveTo analyze the clinical retreatment effect of recurrent active hepatitis B cirrhosis with combination of lamivudine and adeforvir dipivoxil.MethodsA total of 108 patients with recurrent active hepatitis B cirrhosis were chosen and randomly divided into three groups:a combination group (treated with lamivudine and adeforvir dipivoxil),a lamivudine group(with lamivudine)and an adeforvir dipivoxil group (with adeforvir dipivoxil).Each group had 36 patients and the course of treatment was 12 months.The indexes of liver functions,Child-Pugh grade,HBV DNA conversion rate,HBeAg conversion rate were compared among the three groups.The indexes of clinical effect and the incidences of adverse reaction were also compared.ResultsThe indexes of ALT normalization rate,HBV DNA conversion rate, HBeAg negative conversion rate and HBeAb positive conversion rate in the combination group were higher than those in the other groups(P<0.05).But the serum levels of AST and ALT and the scores of Child-Pugh grade in the combination group were lower than in the other groups(P<0.05).The complete response rate and total effective rate in the combination group were higher than in the other groups(P<0.05),but the incidences of adverse reactions were not different among the three groups(P>0.05).ConclusionRetreatment of recurrent active hepatitis B cirrhosis with lamivudine combined with adeforvir dipivoxil is perfect and safe.

Liver cirrhosis; Hepatitis B,chronic; Lamivudine; Adeforvir dipivoxil; Recurrent

皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院 感染科，安徽 宿州 234000

黃啟功(1968-)，男，安徽舒城縣人，主治醫(yī)師，大學(xué)。

R575.2

A

1008-7044(2014)03-0217-03

2013-09-30)