吳葉鋒 徐利劍 楊 敏 王 羽 俞蘇華

1.浙江普洛康裕天然藥物有限公司，浙江金華 321017；2.浙江眾益制藥股份有限公司，浙江麗水 323000

雷公藤多苷是從衛(wèi)矛科植物雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性混合物[1]，為我國(guó)首先研究利用的抗炎免疫調(diào)節(jié)中草藥，具有抗炎、免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用。近年來，隨著臨床研究的深入，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。其制劑雷公藤多苷片在制備過程中，輔料量較少，制得的片子較薄、較小，壓片操作困難；采用傳統(tǒng)濕法制粒，工序多，耗能較大，物料中轉(zhuǎn)與外界接觸機(jī)會(huì)多，污染可能性高；且粉塵飛揚(yáng)較大，操作人員吸入粉塵較多，不利于勞動(dòng)保護(hù)；用乙醇制粒后制得的片子較松，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸途中易導(dǎo)致片面磨損；生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn)松片、花斑等質(zhì)量問題。本文通過對(duì)雷公藤多苷片處方工藝的研究，適當(dāng)調(diào)整輔料的用量，改進(jìn)制粒工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量，在有效改善工作環(huán)境的同時(shí)，提高勞動(dòng)效率，更好的節(jié)能減耗，更符合GMP規(guī)范要求。

1 儀器與試藥

六管崩解儀（上海手術(shù)器械廠）、FT-2000脆碎度儀（天津市矽新科技有限公司 ）、噴霧干燥制粒機(jī)（FL-200B，重慶英格制藥機(jī)械有限公司）、三出口振動(dòng)篩（FSOS-1.5，江蘇范群干燥設(shè)備廠）。雷公藤多苷（浙江得恩德制藥有限公司），淀粉、糊精（安徽山河藥用輔料有限公司），藥用乙醇（寧波萬隆食用酒精有限公司），均為藥用級(jí)。 雷公藤多苷片（自制，批號(hào)100601、100602、100603）。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料組成研究

雷公藤多苷片由雷公藤多苷、淀粉、糊精、硬脂酸鎂等原輔料組方而成，針對(duì)按原處方輔料量較少，制得的片子薄、小，壓片時(shí)易碎等問題，同比增加淀粉、糊精的用量，使原來的理論片重74mg/片，增加至現(xiàn)在的理論片重99mg/片，易于壓片。通過52%乙醇、10%淀粉漿、5%糊精漿、8%糊精漿、10%糊精漿、純化水等不同粘合劑和同一粘合劑不同濃度比制得顆粒后壓制所得片子的硬度、脆碎度、崩解時(shí)限的對(duì)比，確定用8%糊精漿制粒，顆粒粘性適宜，可有效的改善片子硬度。通過硬脂酸鎂不同比例用量時(shí)粘沖情況的考察，選擇硬脂酸鎂的用量由0.1%增加至0.4%。

2.2 制粒工藝研究

雷公藤多苷原料過60目篩改為過80目，以利于原輔料的混合，控制原料中的黑點(diǎn)等雜質(zhì)引入。濕法制粒改為噴霧制粒。在確定粘合劑的用量后，依據(jù)原批準(zhǔn)工藝固定干燥溫度，采用正交實(shí)驗(yàn)法[2]，對(duì)霧化壓力和藥液供給噴霧速度進(jìn)行篩選。在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以噴霧干燥制粒時(shí)顆粒的成品率為考察指標(biāo)，以霧化壓力（A），藥液供給噴霧速度（B）為考察的兩個(gè)因素，每個(gè)因素3個(gè)水平，選用L9（32）正交表，設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)。見表1。

表1 噴霧干燥制粒工藝優(yōu)選因素水平

結(jié)果，在霧化壓力為0.2MPa、輸液泵頻率為6～10Hz時(shí)，制得的顆粒均勻，近似圓形，流動(dòng)性好，顆粒收得率大于95%，較為理想。

2.3 質(zhì)量指標(biāo)考察

按上述處方組成和制粒工藝生產(chǎn)三批產(chǎn)品（100601、100602、100603）。依據(jù)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)三批雷公藤多苷片進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見表2。

表2 三批樣品檢測(cè)結(jié)果

2.4 穩(wěn)定性考察

將制得的三批樣品按上市包裝后，在溫度0～30℃、相對(duì)濕度45%～75%環(huán)境下存放，分別在第 3、6、9、12、24 個(gè)月取樣檢測(cè)性狀、崩解時(shí)限、片重差異、脆碎度、含量。試驗(yàn)結(jié)果表明：3批樣品在溫度0～30℃、相對(duì)濕度45%～75%環(huán)境下放置24個(gè)月，與0月樣品比較除含量略有下降外，其他各項(xiàng)指標(biāo)無明顯差異，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。證明采用該處方工藝制得的樣品質(zhì)量穩(wěn)定。

3 討論

雷公藤多苷片是中藥片劑中的提純片，主藥雷公藤多苷是從雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性混合物。因其成分復(fù)雜，經(jīng)常出現(xiàn)松片現(xiàn)象，主要與粘合劑的選用相關(guān)。本文輔料組成研究過程中，在盡可能微調(diào)原處方組成的原則下，經(jīng)比較淀粉漿因加入時(shí)的溫度不同，粘性差異較大，而糊精漿的操作相對(duì)較適宜，其粘性的大小與溫度之間無顯著差異，在工業(yè)化大生產(chǎn)中較易于掌控，工藝穩(wěn)定性較高，故而優(yōu)先選擇。硬脂酸鎂作為壓片時(shí)的潤(rùn)滑劑，用量加到0.3%時(shí)，壓片時(shí)不粘沖，但考慮到大生產(chǎn)過程中物料黏附、飛揚(yáng)會(huì)有一定的損失，故確定其用量為0.4%。

制粒工藝研究中選擇噴霧干燥制粒，使原輔料的混合、制粒和干燥等工序合而為一，提高生產(chǎn)效率；利用高壓霧化和流化床沸騰的原理，將粘合劑與原輔料結(jié)合成粒，所制顆粒均勻，近似圓形，流動(dòng)性好，且整個(gè)生產(chǎn)過程在一個(gè)密閉容器內(nèi)進(jìn)行，減少物料的中轉(zhuǎn)過程，降低物料在空氣中裸露機(jī)會(huì)，更符合GMP要求，壓力噴霧動(dòng)力消耗小，同時(shí)有效改善粉塵飛揚(yáng)，增加對(duì)操作人員的勞動(dòng)保護(hù)。

[1]姚驥如，孫瑩，謝丹紅，等，雷公藤多苷的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2010，29（3）:179.

[2]高祖新，韓可勤.醫(yī)藥應(yīng)用概率統(tǒng)計(jì)[M].北京：科學(xué)，2005:306-320.

[3]中華人民共和國(guó)藥典（一部）[G].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[4]張兆旺.中藥藥劑學(xué)[M].2版，北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2008:346-367.