吳立洲，蔣明東，楊萬毅，方 亮，王正洪

沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥對骨轉(zhuǎn)移性疼痛的鎮(zhèn)痛療效

吳立洲1，蔣明東2，楊萬毅2，方 亮2，王正洪2

目的 探討沖擊放射治療(放療)聯(lián)合破骨細胞抑制藥對骨轉(zhuǎn)移性疼痛的鎮(zhèn)痛效果。方法 惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移疼痛患者550例分為兩組，其中治療組300例接受沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥治療，對照組250例僅用破骨細胞抑制藥或其他藥物進行治療。結(jié)果 疼痛部分或完全緩解近期有效率為75.6%，對照組為39.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組遠期有效率為85.6%，對照組為48.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥對骨轉(zhuǎn)移性疼痛近期和遠期有良好的鎮(zhèn)痛效果。

沖擊放療；破骨細胞抑制藥；骨轉(zhuǎn)移；止痛

中、晚期肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌和腎癌等常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，最常見的癥狀是骨痛，它不但給患者帶來極大的痛苦，而且容易導(dǎo)致臨床治療失敗。目前，對中、晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療尚缺乏統(tǒng)一的標準。武警江蘇總隊醫(yī)院放療中心和重慶市第九人民醫(yī)院放療中心聯(lián)合(下稱兩中心)于2007-12至2011-12，對300例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者進行了沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥治療，并與對照組250例進行比較，旨在探討沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥對骨轉(zhuǎn)移性疼痛的近期和遠期臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象 兩中心共收治中、晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者550例，全部患者簽署知情同意書，分為沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥治療(治療組)，僅使用破骨細胞抑制藥或其他藥物進行治療(對照組)。觀察組300例，男192例，女108例，年齡40～86歲，中位年齡63歲；對照組250例，男146例，女104例，年齡42～78歲，中位年齡60歲。

原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理組織學(xué)確診：肺癌165例，乳腺癌126例，食管癌136例，前列腺癌45例(同期發(fā)生破骨性骨轉(zhuǎn)移患者)，鼻咽癌56例，甲狀腺癌13例，腎癌9例。骨轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)X線片、CT和(或)MRI、ECT等檢查確診，患者均為多發(fā)轉(zhuǎn)移(兩個或以上轉(zhuǎn)移病灶)，分別有四肢骨、肋骨、髂骨、頭顱骨、脊椎轉(zhuǎn)移。

1.2 疼痛分級 依據(jù)衛(wèi)生部醫(yī)政司主編的《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》[1]將治療患者的骨轉(zhuǎn)移疼痛分為4級。Ⅰ級：無疼痛；Ⅱ級：輕度疼痛，能夠忍受，睡眠不受干擾，不需要服用止痛藥；Ⅲ級：中度疼痛，正常生活受到干擾，要求服用止痛藥；Ⅳ級：重度疼痛，正常生活和睡眠受到嚴重干擾，必須服用止痛藥治療。觀察組Ⅰ級5例，Ⅱ級156例，Ⅲ級129例，Ⅳ級10例；對照組Ⅰ級4例，Ⅱ級130例，Ⅲ級107例，Ⅳ級9例。治療結(jié)束后進行問卷隨訪，隨訪期6個月以上，作為遠期止痛療效評估。

1.3 方法

1.3.1 放射治療 依據(jù)X線片、CT、MRI、ECT等檢查資料，在模擬定位機下確定照射部位和照射野大小，照射野包括病灶上下及四周各1.5～3.0 cm，依據(jù)骨轉(zhuǎn)移灶所在不同骨結(jié)構(gòu)的特點，確定野的大小，用前、后野或兩側(cè)野等中心對穿照射，脊椎骨轉(zhuǎn)移灶多采用單野照射。選用6 MV-X線，DT 3 Gy/次，1次/d，5次/周，總劑量DT 36～42 Gy,10～15次,2～3周。在放療過程中，常規(guī)靜滴甘露醇、地塞米松，口服維生素C等脫水、抗炎、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物，對癥支持治療。

1.3.2 破骨細胞抑制藥治療 破骨細胞抑制藥選擇新一代雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸， 4 mg/次， 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀釋后靜脈滴注，滴注時間不少于15 min，兩中心均確定在放療前及放療后使用， 1次/月，放療結(jié)束后按規(guī)定用藥時間繼續(xù)鞏固治療，總治療時間6個月，對照組用藥同觀察組。

1.4 療效評價標準 文獻[2]規(guī)定：疼痛消失維持在1個月及以上為完全緩解(CR)；需要服用小劑量弱止痛藥感覺不疼痛維持在1個月及以上為部分緩解(PR)；疼痛加重需要常規(guī)服用阿片類強止痛藥品或者自覺疼痛加重為無效(NC)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

以治療后疼痛緩解的程度作為治療效果評價標準，分為近期效果和遠期效果，前者指開始沖擊放療到放療結(jié)束3個月以內(nèi)，破骨細胞抑制藥治療進行中患者感覺疼痛緩解的程度，后者指沖擊放療結(jié)束3個月以上至1年，通過對550份病例及隨訪問卷資料的分析統(tǒng)計，結(jié)果近期效果總有效率(CR+PR)75.6%，其中完全緩解19.3%，與同期對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表1。遠期效果總有效率(CR+PR)85.6%，其中完全緩解25.3%，與同期對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表2。550份病例治療中和治療后(包括近期和遠期)無一例出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表1 近期(治療后6個月內(nèi))疼痛緩解效果 (n；%)

注：與對照組比較，①P<0.05

表2 遠期(治療后6個月以上)效果 (n；%)

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討 論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是中、晚期腫瘤患者常見的并發(fā)癥，常見于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等骨轉(zhuǎn)移[3]。乳腺癌和前列腺癌病例中位生存期較長，有較多的患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍是臨床治療較棘手的問題。肺癌的高發(fā)生率，加之在初診時即有較高的骨轉(zhuǎn)移率，也是腫瘤科醫(yī)師需要面對的問題。往往在治療原發(fā)灶同時就需要給予轉(zhuǎn)移灶的處理。此外，骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥包括骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥，也嚴重地威脅患者的身心健康，臨床上雖給予一些止痛藥物、化療、激素等治療，療效仍不盡如人意。近些年來采用雙膦酸鹽類藥物治療骨轉(zhuǎn)移，雙膦酸鹽是高效骨吸收抑制藥，主要作用于破骨細胞，加速轉(zhuǎn)移癌細胞的凋亡效應(yīng)和抑制破骨細胞的分化成熟，達到一定的止痛作用。但單獨應(yīng)用療效差，止痛時間不能持久，一般配合放療才能收到較好的療效。

放療是公認的骨轉(zhuǎn)移癌快速有效治療方法之一，文獻[4]報道骨轉(zhuǎn)移的放療止痛有效率可達50%以上，部分患者還可以獲得較徹底的止痛效果。但惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的放療尚無經(jīng)典的劑量和時間分割模式，根據(jù)報道各治療中心多采用大劑量低分割短程放療(沖擊放療)進行腫瘤骨轉(zhuǎn)移的止痛治療[5，6]，因為大劑量低分割短程放療能在較短的時間內(nèi)最大限度殺滅腫瘤細胞，使其迅速破壞和溶解，縮小瘤體，減輕對神經(jīng)壓迫，同時抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展，進而達到止痛的作用。本研究結(jié)果顯示，采用大劑量、低分割、短療程的沖擊放療，可以收到與常規(guī)放療同樣的腫瘤生物學(xué)效應(yīng)，而且臨床治療效果更加明顯。兩中心采用30～45 Gy總劑量，3 Gy/次， 1次/d的治療模式，所有患者均能夠接受全療程的治療，沒有1例出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果還表明，兩中心在放射治療同時聯(lián)合應(yīng)用破骨細胞抑制藥——第三代雙膦酸鹽唑來膦酸，療效肯定。結(jié)果顯示近期療效達到75.6%，遠期療效達到85.6%，與同期對照組比較，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示沖擊放射治療聯(lián)合破骨細胞抑制藥治療對各種中晚期惡性腫瘤患者的骨轉(zhuǎn)移疼痛臨床療效明顯。文獻[7，8]報道和本研究結(jié)果接近，故認為沖擊放療聯(lián)合破骨細胞抑制藥對腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛有較好的緩解作用，近期和遠期臨床療效肯定，能夠提高患者生活質(zhì)量，且治療依從性較好。

[1] 黃聰超.止痛散治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床觀察[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2010，11(4)：58-59.

[2] 王玉名，商冠寧，孫 平.唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床研究[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2010，22(2)：97-98.

[3] 王 巖, 王華慶. 鮭魚降鈣素聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效分析[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，20(9)：704-706.

[4] 王 勤 ,佘明金.不同分割方式放射治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，18(11)：965-966.

[5] 黃河澄，林連光，羅何三，等.放療聯(lián)合唑來磷酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤療效比較分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(4):687-688.

[6] 李文竹，王長勝，張玉書.骨轉(zhuǎn)移癌不同劑量分割放療止痛療效分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22(4):420-421.

[7] Donato V, Bonfili P, Bulzonetti N,etal. Radiation therapy for oncological emergencies[J]. Anticancer Res, 2001, 21(3c):2219.

[8] 陳志霄，周道安. 肺癌骨轉(zhuǎn)移的放療效果及相關(guān)預(yù)后因素分析[C]. 第五屆全國腫瘤放療及綜合治療會議論文集, 2007,4:312-313.

(2013-10-25收稿 2014-01-20修回)

(責任編輯 郭 青)

Effects of high dose radiotherapy combined with osteoclast inhibitors on pain caused by osseous metastasis

WU Lizhou1, JIANG Mingdong2, YANG Wanyi2, FANG Liang2,and WANG Zhenghong2.

1.Tumor Radiotherapy Center，Jiangsu Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces， Yangzhou 225003,China; 2. Tumor Hematology and Radiation Therapy Center, Chongqing Ninth People’s Hospital, Chongqing 400700,China

Objective To investigate the clinical effects of high dose radiotherapy combined with osteoclast inhibitors on pain caused by osseous metastasis. Methods 550 malignant tumor patients were divided into treatment group(n=300) and control group(n=250).Treatment group was given high dose radiotherapy combined with osteoclast inhibitors.The control group was only

osteoclast inhibitors or else drugs. Results The efficiency of partial response plus complete response was significantly higher in treatmen group than those in control group (75.6%vs39.60%,P<0.05). And the long-term response rate was also better than that in control group (85.6%vs48.8%,P<0.05). Conclusions High dose radiotherapy combined with osteoclast inhibitors has good short and long-term clinical efficacy for pain caused by osseous metastasis.

high fraction radiotherapy; osteoclast inhibitors; osseous metastatic;bone pain

吳立洲，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail: sdb009@163.com

1.揚州225003，武警江蘇總隊醫(yī)院腫瘤放療中心；2. 400700，重慶市第九人民醫(yī)院腫瘤血液科并放療中心

蔣明東，E-mail：jmdxgh@163.com

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