于生元，陳小燕

專家論壇

偏頭痛發(fā)生機(jī)制的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

于生元，陳小燕

偏頭痛；功能神經(jīng)影像學(xué)

偏頭痛是最常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，我國(guó)患病率為9.3%[1]。由于偏頭痛具有疼痛程度較重、易導(dǎo)致失能、有慢性化趨勢(shì)的特點(diǎn)，因而嚴(yán)重影響患者生活和工作質(zhì)量，造成極大的心理負(fù)擔(dān)。神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展在深入了解偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮了巨大作用，它不僅能發(fā)現(xiàn)偏頭痛存在某些腦區(qū)功能的異常，還存在灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變及神經(jīng)化學(xué)的變化，甚至可能對(duì)診斷和治療評(píng)估有指導(dǎo)作用。為此，筆者主要探討偏頭痛先兆和發(fā)作期的功能神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，從而為揭示偏頭痛的發(fā)生機(jī)制提供參考。

1 偏頭痛先兆期

大約1/4偏頭痛患者頭痛發(fā)作前有先兆癥狀，持續(xù)5～60 min，先兆癥狀主要有視覺(jué)癥狀、偏身感覺(jué)障礙、構(gòu)音障礙及運(yùn)動(dòng)障礙等。一直以來(lái)，皮質(zhì)擴(kuò)布抑制(cortical spreading depression,CSD)學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是偏頭痛先兆的主要發(fā)生機(jī)制。CSD是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞去極化及緊隨的超極化形成的速度為3～5 mm/min的擴(kuò)布性慢波，實(shí)驗(yàn)顯示CSD可能通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，導(dǎo)致血管滲透性增加，血流改變，短暫血流減慢后出現(xiàn)持續(xù)數(shù)分鐘的高灌注，隨后是更久的低灌注[3,4]。

先兆期的功能影像學(xué)高度支持CSD假說(shuō)的理論。Cutrer等[4]對(duì)4例患者在自發(fā)視覺(jué)先兆發(fā)作45 min內(nèi)，采用磁共振灌注成像顯示，視野缺損對(duì)側(cè)的枕葉皮質(zhì)局部血流量減少16%～53%，血容量減少6%～33%。Hadjikhani等[5]使用fMRI對(duì)3例視覺(jué)先兆偏頭痛患者在先兆癥狀剛發(fā)作或發(fā)作20 min內(nèi)進(jìn)行腦部掃描，發(fā)現(xiàn)具有顯著CSD特征的緩慢擴(kuò)布信號(hào)，從紋外視皮質(zhì)開(kāi)始，以每分鐘3～5 mm的速度擴(kuò)散，經(jīng)過(guò)枕葉，與視覺(jué)感知的視皮質(zhì)的視網(wǎng)膜拓?fù)溆成湎喾?，發(fā)作和結(jié)束時(shí)間與先兆的發(fā)生和結(jié)束完全相符，進(jìn)一步驗(yàn)證了偏頭痛先兆的CSD發(fā)生機(jī)制(圖1)。此外，一些學(xué)者采用PET或磁共振灌注成像發(fā)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛患者也存在枕葉低灌注或低血流量[6,7]，提示無(wú)先兆偏頭痛可能與有先兆偏頭痛存在類似的CSD發(fā)病機(jī)制。但這種一個(gè)時(shí)點(diǎn)的灌注測(cè)量并不能反映真正的CSD動(dòng)態(tài)過(guò)程，且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛患者并無(wú)腦灌注改變。相對(duì)而言，BOLD-fMRI可更準(zhǔn)確地反映CSD的特點(diǎn)。對(duì)家族性偏癱性偏頭痛(familial hemiplegic migraine,FHM)患者采用CT/磁共振灌注成像或SPECT掃描，均發(fā)現(xiàn)發(fā)作期不同時(shí)段高灌注或低灌注，而發(fā)作結(jié)束后恢復(fù)正常，磁共振波譜成像發(fā)現(xiàn)FHM患者相應(yīng)半球存在NAA/Cr峰減少，這些都提示FHM存在神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)的功能異常[8,9]。

圖1 偏頭痛先兆期的皮質(zhì)擴(kuò)布抑制

2 偏頭痛發(fā)作期

2.1 腦血管和血流量變化 長(zhǎng)久以來(lái)普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，偏頭痛發(fā)作與腦和腦膜血管擴(kuò)張有關(guān)。但早期一些學(xué)者采用超聲多普勒測(cè)量腦血流量和血流速度，從而間接判斷偏頭痛患者大腦中動(dòng)脈是否擴(kuò)張，得出的結(jié)果并不一致。甚至有學(xué)者采用MRA及磁敏感成像檢查發(fā)現(xiàn)一例偏頭痛患者頭痛發(fā)作時(shí)局部血管痙攣，血流減少和靜脈擴(kuò)張[10]。Schoonman等[11]對(duì)20例硝酸甘油誘導(dǎo)偏頭痛發(fā)作患者分別在輸注硝酸甘油時(shí)和頭痛發(fā)作(或無(wú)發(fā)作的在輸注硝酸甘油后6 h)時(shí)采用MRA測(cè)量頸內(nèi)、外動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈(MCA)、腦膜中動(dòng)脈(MMA)、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈血管直徑。結(jié)果顯示，輸注硝酸甘油過(guò)程中所有血管有短暫擴(kuò)張，但偏頭痛發(fā)作期相比非發(fā)作期、頭痛側(cè)對(duì)照非頭痛側(cè)的腦血管直徑并無(wú)差別，頸內(nèi)動(dòng)脈和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)血流量無(wú)論在輸注硝酸甘油時(shí)還是頭痛發(fā)作時(shí)也無(wú)改變。提示腦血管和腦膜中動(dòng)脈顱外段并未參與到偏頭痛的發(fā)生過(guò)程中，或至少腦血管直徑改變對(duì)偏頭痛的發(fā)生并不起決定作用，進(jìn)一步說(shuō)明偏頭痛是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但該研究并非以自然發(fā)作偏頭痛為研究對(duì)象，并非連續(xù)測(cè)量，因而并不能否定自然發(fā)作偏頭痛患者在頭痛發(fā)作瞬間可能存在一過(guò)性血管擴(kuò)張。Asghar等[12]采用高分辨直接MRA成像測(cè)量無(wú)先兆偏頭痛發(fā)作期的大腦中動(dòng)脈和腦膜中動(dòng)脈直徑，發(fā)現(xiàn)在發(fā)作期頭痛同側(cè)兩者直徑均增加，而頭痛對(duì)側(cè)動(dòng)脈直徑無(wú)變化，給予舒馬曲普坦后頭痛消失，頭痛同側(cè)腦膜中動(dòng)脈直徑也恢復(fù)正常，但大腦中動(dòng)脈無(wú)變化，這些均提示偏頭痛發(fā)作期血管活性物質(zhì)對(duì)發(fā)作側(cè)血管可產(chǎn)生擴(kuò)張作用。

2.2 腦干功能影像學(xué) 有學(xué)者將電極置入中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)，發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)偏頭痛，提示PAG可能參與了偏頭痛的啟動(dòng)。早期的PET研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期腦干、扣帶回、聽(tīng)覺(jué)與視覺(jué)相關(guān)皮質(zhì)血流量增加，而給予舒馬曲普坦，頭痛及畏光畏聲癥狀完全緩解后，只有頭痛對(duì)側(cè)的腦干仍被激活[13]；也有觀察到中腦、腦橋、下丘腦在頭痛緩解后仍保持被激活，提示這些持久被激活的部位在偏頭痛的啟動(dòng)中發(fā)揮著重要作用[14 ,15]。Afridi等[15]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期同側(cè)腦橋背側(cè)被激活，這種觀察到的不同側(cè)腦干激活的現(xiàn)象目前仍無(wú)法合理解釋。18F-MPPF是選擇性的5-HT1A受體拮抗藥，味道誘發(fā)的偏頭痛患者采用18F-MPPF標(biāo)記的PET檢查顯示，偏頭痛發(fā)作期較緩解期，偏頭痛較非偏頭痛者腦橋中縫核MPPF結(jié)合力增加，且左側(cè)眶額皮質(zhì)、中央前回、顳極結(jié)合力也明顯增加，偏頭痛緩解期和非偏頭痛者之間無(wú)明顯差別，提示偏頭痛發(fā)作期腦橋中縫核受體密度增加或內(nèi)源性5-HT水平減少[16]。

對(duì)視覺(jué)誘發(fā)的偏頭痛患者行BOLD-fMRI檢查發(fā)現(xiàn)，75%的患者在枕葉出現(xiàn)高信號(hào)前或頭痛癥狀發(fā)作前，黑質(zhì)、紅核已經(jīng)出現(xiàn)增強(qiáng)信號(hào)，提示黑質(zhì)和紅核參與到視覺(jué)誘發(fā)偏頭痛激活的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中[17]。Stankewitz等[18]采用fMRI觀察偏頭痛不同時(shí)期脊髓三叉神經(jīng)核對(duì)痛刺激的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)作間隙期脊髓三叉神經(jīng)脊束核的信號(hào)低于正常對(duì)照組，偏頭痛發(fā)作前信號(hào)與對(duì)照組相當(dāng)，而頭痛發(fā)作期其信號(hào)明顯低于對(duì)照組，呈周期性。通過(guò)改變信號(hào)強(qiáng)度可以預(yù)測(cè)下次頭痛發(fā)作，這種周期性激活現(xiàn)象可能是偏頭痛的一種重要的發(fā)病機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)，特別是延髓頭端腹內(nèi)側(cè)，在發(fā)展和維持中樞敏化中有重要作用。Urban等[19]對(duì)正常自愿者制作熱/辣椒素敏化模型產(chǎn)生繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏，全腦fMRI證實(shí)中腦網(wǎng)狀系統(tǒng)激活，主要位于楔狀核和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),提示該結(jié)構(gòu)與中樞敏化有關(guān)。一般認(rèn)為，偏頭痛發(fā)作期對(duì)特殊味道、聲音、光線的敏感與皮質(zhì)加工過(guò)程功能紊亂有關(guān)。Stankewitz等[20]采用fMRI發(fā)現(xiàn)，嗅覺(jué)刺激時(shí)偏頭痛患者邊緣葉系統(tǒng)(杏仁核、島葉)及腦橋頭端信號(hào)明顯增強(qiáng)，腦橋頭端與偏頭痛發(fā)作有關(guān)，提示嗅覺(jué)傳入系統(tǒng)和三叉疼痛感受通路存在關(guān)聯(lián)。

總之，腦干不同結(jié)構(gòu)在偏頭痛的觸發(fā)，對(duì)疼痛傳入的失抑制及中樞敏化，對(duì)頭痛及其伴隨癥狀的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮著重要作用。

2.3 皮質(zhì)功能影像學(xué) 偏頭痛發(fā)作時(shí)，與疼痛加工相關(guān)的皮質(zhì)激活，主要包括前后扣帶回、額葉前部、小腦、島葉、顳葉[15]。在熱性痛刺激時(shí)，顳極的激活在偏頭痛發(fā)作期比發(fā)作間期更明顯。與正常對(duì)照組比較，偏頭痛患者的顳極與多個(gè)腦區(qū)有更多的功能聯(lián)系，提示顳極的高興奮性和異常功能連接可能參與導(dǎo)致偏頭痛的特殊臨床表現(xiàn)，包括對(duì)味道敏感、畏光、畏聲、焦慮及顳葉癲等[20]。Denuelle等[22]對(duì)偏頭痛患者頭痛發(fā)作時(shí)采用連續(xù)光刺激，觀察發(fā)作期、舒馬曲普坦治療緩解后、發(fā)作間期的PET表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)發(fā)作期和發(fā)作緩解后低強(qiáng)度光刺激可激活視皮質(zhì)，發(fā)作期激活程度更明顯，但發(fā)作間期未見(jiàn)激活，提示發(fā)作期畏光與視皮質(zhì)高興奮有關(guān)。然而，fMRI的結(jié)果卻不盡一致，一些研究顯示偏頭痛患者枕葉皮質(zhì)興奮性和健康對(duì)照組有差別；但一些研究顯示無(wú)差別。這種不一致性提示，可能只在偏頭痛的某些階段存在皮質(zhì)抑制功能缺陷，從而誘發(fā)皮質(zhì)高興奮性[23]。

2.4 皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的功能影像學(xué) Denuelle等[24]采用PET掃描發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作時(shí)不僅中腦、腦橋被激活，下丘腦也被激活，而且在舒馬曲普坦治療頭痛緩解后以上部位還持續(xù)被激活，提示下丘腦可能也參與到偏頭痛的觸發(fā)中。Maleki等[25]采用磁共振彌散張量成像(DTI)和概率性纖維跟蹤技術(shù)描繪視皮質(zhì)到丘腦枕的路徑，對(duì)健康人群采用3T核磁掃描，勾畫(huà)出圖像形成視通路(視神經(jīng)-外側(cè)膝狀體-視皮質(zhì))及非圖像形成視通路(視交叉-丘腦枕-相關(guān)皮質(zhì)區(qū))，非圖像形成視通路可讓光刺激匯聚于丘腦枕，而研究顯示丘腦枕在偏頭痛發(fā)作時(shí)選擇性激活，提示丘腦枕是偏頭痛發(fā)作期光刺激加重頭痛的解剖基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在中樞敏化模型中存在丘腦后部被激活，這與fMRI研究一致，對(duì)偏頭痛伴有痛覺(jué)超敏的患者在發(fā)作期輕刷手背，可發(fā)現(xiàn)丘腦后部的BOLD反應(yīng)明顯大于非發(fā)作期的同一群患者[26]。作者認(rèn)為，有些偏頭痛患者存在其他部位的痛覺(jué)過(guò)敏或痛覺(jué)超敏，這一現(xiàn)象與敏化的丘腦神經(jīng)元整合加工從腦膜、頭皮、面、軀干和肢體傳入的痛覺(jué)信息有關(guān)。因此，從以上研究可以認(rèn)為，下丘腦可能參與偏頭痛的觸發(fā)，丘腦參與顱外痛覺(jué)超敏的產(chǎn)生。

3 偏頭痛慢性化

偏頭痛可能從發(fā)作性疾病轉(zhuǎn)化成慢性狀態(tài)，但其慢性化機(jī)制并不清楚，目前有關(guān)偏頭痛慢性化的影像學(xué)研究也不多。偏頭痛慢性化常常與急性抗偏頭痛藥過(guò)度使用有關(guān)。Fumal等[27]對(duì)消炎止痛藥藥物過(guò)量性頭痛(MOH)患者做FDG-PET掃描，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦、眶額皮質(zhì)、前扣帶回、島葉/腹側(cè)紋狀體及右下頂葉為低代謝，小腦蚓為高代謝，小腦在發(fā)作期血流增加，眶額皮質(zhì)灰質(zhì)容積減少，活性減少，但扣帶回前背側(cè)功能連接增強(qiáng)。在停藥3周后，這些與疼痛加工相關(guān)區(qū)域的葡萄糖代謝異?；净謴?fù)正常，但眶額皮質(zhì)的代謝活性進(jìn)一步降低?？纛~皮質(zhì)與驅(qū)動(dòng)、強(qiáng)迫行為、藥物依賴和賭博成癮有關(guān)[28]，提示MOH患者眶額皮質(zhì)功能異常與止痛藥過(guò)度使用有關(guān)。FDG-PET研究還顯示，慢性偏頭痛的腦干代謝增加，額葉內(nèi)側(cè)、頂葉、體感皮質(zhì)代謝減少[29]，提示痛覺(jué)抑制通路可能存在功能異常。Ferraro等[30]采用fMRI研究發(fā)現(xiàn)，MOH患者藥剛停時(shí)，初級(jí)體感皮質(zhì)、下頂葉、緣上回及外側(cè)疼痛基質(zhì)通路比健康對(duì)照者疼痛相關(guān)活性明顯減低，但在6個(gè)月后兩者無(wú)差別，提示MOH患者外側(cè)疼痛通路存在明顯的功能異常，停藥后6個(gè)月可恢復(fù)正常。

綜上所述，偏頭痛發(fā)作期的功能神經(jīng)影像學(xué)揭示了偏頭痛患者大腦中存在數(shù)個(gè)活性增強(qiáng)或減低區(qū)，代謝增高或降低均與疼痛加工、感知、抑制及偏頭痛伴隨癥狀的區(qū)域有關(guān)(表1)。這些區(qū)域的功能改變提示，偏頭痛患者存在原發(fā)的腦功能異?；蚍磸?fù)疼痛繼發(fā)的代謝異常，顯示偏頭痛中樞起源問(wèn)題而非單純血管功能異常，一定程度上揭示了偏頭痛啟動(dòng)、維持和復(fù)發(fā)及相關(guān)癥狀發(fā)生的病理生理機(jī)制。

表1 偏頭痛各時(shí)期腦功能影像學(xué)改變

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(2013-10-22收稿 2013-11-02修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

于生元，博士，教授，主任醫(yī)師，E-mail: yusy1963@126.com

100853北京，解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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