吳慧平　胡彬

[摘 要] 目的 探討奧美沙坦酯聯(lián)用瑞舒伐他汀對高血壓伴持續(xù)性心房顫動（AF）患者成功電復律后的臨床療效。方法 將符合入選標準的67例患者隨機分為觀察組（n=33）和對照組（n=34）。對照組常規(guī)基礎降壓、抗凝、胺碘酮治療，觀察組在上述基礎上加用奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀口服，隨訪18個月，觀察心房顫動復發(fā)次數(shù)、血壓、C反應蛋白（C_reactive protein，CRP）、左心房內(nèi)徑和左室質(zhì)量指數(shù)。結(jié)果 隨訪結(jié)束兩組血壓水平差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；觀察組CRP水平降低、左心房內(nèi)徑縮小及左心室重構(gòu)明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）；竇性心律維持率明顯高于對照組（7580% vs 4120%，P<005）。Spearman相關分析顯示CRP水平與AF復發(fā)存在正相關（r=068，P<005）。結(jié)論 奧美沙坦酯聯(lián)合瑞舒伐他汀可能具有協(xié)同抑制炎癥因子CRP、改善心室重構(gòu)，有效增加患者的竇性心律維持率。

[關鍵詞] 奧美沙坦酯；瑞舒伐他?。桓哐獕?；持續(xù)性心房顫動；C反應蛋白

中圖分類號：R9652；R5441；R5417 文獻標識碼：A 文章編號：1009_816X（2014）02_0137_03

doi：103969/jissn1009_816x20140219 心房顫動（AF）是臨床最常見的心律失常之一，是腦卒中、心功能障礙和致死的重要危險因素[1]。研究發(fā)現(xiàn)心房顫動的發(fā)生、維持與炎癥反應、心房的電重構(gòu)、組織重構(gòu)有關[2]，RAS阻滯劑通過逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)而有效降低AF患者的心力衰竭風險和心腦血管事件，JUPITER研究[3]提示瑞舒伐他汀具有降低炎癥因子C反應蛋白（CRP），改善機體炎癥狀況。本文研究奧美沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對高血壓伴持續(xù)性心房顫動患者經(jīng)成功電復律后的臨床治療價值。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2010年1月至2011年6月我院收治高血壓伴持續(xù)性心房顫動經(jīng)成功電復律的患者67例，隨機分為對照組34例，男21例，女13例，年齡38～69（5370±786）歲；觀察組33例，男18例，女15例，年齡40～70（5579±858）歲。兩組年齡、性別、伴隨疾病構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。入選標準：符合中國高血壓防治指南的診斷標準，伴入院前心房顫動持續(xù)48小時～6個月或明確診斷持續(xù)性心房顫動，所有心房顫動均經(jīng)心電圖或動態(tài)心電圖證實，發(fā)作時有明顯的心悸、胸悶等癥狀。排除標準：惡性高血壓或已應用三種或以上降壓藥物血壓仍難以控制者、高脂血癥已應用他汀治療、不愿服用胺碘酮或者存在胺碘酮禁忌證、急性冠狀動脈綜合征、急性心肌炎、心臟瓣膜病、心肌病、預激綜合征、肺源性心臟病、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度以上房室傳導阻滯、心功能Ⅲ級及以上（NYHA分級）、肝腎功能損害、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病、近期內(nèi)的感染病史、妊娠及對他汀藥物過敏者，研究方案經(jīng)過本院倫理委員會同意，并簽署知情同意書。

12 方法：所有患者均以鈣離子拮抗劑（硝苯地平控釋片30mg/d）作為基礎降壓治療，部分患者加用利尿劑（雙氫克尿噻125～25mg/d）。所有患者均于心房顫動復律后24小時內(nèi)開始服藥。對照組常規(guī)服用胺碘酮（杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司）、華法林和安慰劑，使國際標準化比值（INR）控制在20～30；觀察組在上述基礎上加用瑞舒伐他?。ò⑺估抵扑幱邢薰荆┖蛫W美沙坦（三共制藥有限公司）。服用方法：（1）胺碘酮：第1周600mg/d，第2周400mg/d，以后200mg/d；（2）奧美沙坦酯：40mg/d。（3）瑞舒伐他?。?0mg/d，每晚睡前服用。兩組均服藥18個月。

服藥期間患者根據(jù)以往心房顫動發(fā)作情況，出現(xiàn)類似癥狀，立即就近就診，檢查心電圖確診心房顫動發(fā)作。每月門診隨診1次，常規(guī)檢查心電圖、24小時動態(tài)心電圖，每3個月復查肝臟、甲狀腺功能、X線胸片。每次根據(jù)血壓情況調(diào)整服用降壓藥物劑量。所有入選患者于服藥前、心房顫動復律24小時及用藥18個月后檢測血C反應蛋白、超聲心動圖。

隨訪期間患者出現(xiàn)下列嚴重情況的予以停藥并剔除：（1）出現(xiàn)彌漫性肌痛、肌肉觸痛或無力，或（和）肌酸磷酸激酶（CK）水平明顯升高；（2）QT間期≥50s或清醒狀態(tài)下心率<50次/分；（3）出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速；（4）出現(xiàn)甲狀腺功能異常、肺纖維化等胺碘酮副作用；（5）肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常值的3倍。隨訪終點：（1）治療期間房顫復發(fā)；（2）服藥滿18個月。

C反應蛋白的檢測：用藥前及用藥18個月后分別取空腹外周靜脈血2mL，37℃水浴20min后，3000r/min離心10min后分離血清，用速率散射免疫比濁法，由美國貝克曼庫爾特公司CX7型全自動生化分析儀檢測CRP含量（試劑盒由北京利德曼生化技術有限公司提供）。

超聲心動圖測定：采用西門子Sequoia512儀器（美國Acuson公司生產(chǎn)）在二維圖像下獲得心臟胸骨旁左室長軸二尖瓣腱索水平的M型圖像，于舒張末期測左心房內(nèi)徑（LAD）并根據(jù)Devereux校正公式計算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。

13 統(tǒng)計學處理：采用SPSS 140版統(tǒng)計軟件分析。計量資料以（x -±s）表示，組間比較采用t檢驗或非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗；CRP、LAD、LVMI與心房顫動復發(fā)之間采用Spearman相關分析；P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

21 兩組患者基本臨床資料比較：兩組性別、年齡、LAD、LVMI、糖尿病、冠心病病史等比較差異無統(tǒng)計學意義（P>005），治療后血壓差異無統(tǒng)計學意義（P>005），見表1。

22 兩組患者干預前后LAD、LVMI、CRP測值比較：隨訪結(jié)束心臟多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)觀察組LAD和LVMI、CRP水平明顯下降，較對照組有統(tǒng)計學差異（P<005）。兩組之間分別為（252±113）mg/L vs （872±172）mg/L，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<005）；觀察組在干預前后CRP水平出現(xiàn)了顯著下降，比較差異有統(tǒng)計學意義（955±097mg/L vs 252±113mg/L，P<005），見表2。

23 隨防結(jié)束時觀察組和對照組分別有8例和20例AF復發(fā)，竇性心律維持率分別為758%和412%，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。

24 CRP、LAD、LVMI水平與心房顫動復發(fā)的Spearman相關分析：結(jié)果顯示CRP水平、LAD與LVMI測量值分別與心房顫動復發(fā)存在正相關，見表3。

3 討論

心房顫動是高血壓患者常見的并發(fā)癥之一。近來發(fā)現(xiàn)，心房電重構(gòu)和組織重構(gòu)是心房顫動促發(fā)和持續(xù)的主要機制。研究資料表明，原發(fā)性高血壓患者繼發(fā)左心房收縮功能減退和左心房擴大是高血壓發(fā)生陣發(fā)性心房顫動的基礎[4]。高血壓病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin angiotensin system，RAS）激活，血漿和心房局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）升高，加重心房肌纖維化以及影響心房的電傳導性，是導致左心房組織結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)的主要機制。LIFE研究[5]亞組分析也顯示，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物氯沙坦使高血壓患者新發(fā)心房顫動減少33%，而ACTIVE_1研究發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦能夠降低心房顫動患者的心力衰竭風險。因此抑制RAS活性是治療高血壓伴心房顫動的一個重要方面。

越來越多的證據(jù)表明，心房顫動與炎癥有關。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動患者CRP顯著高于對照組，且持續(xù)性心房顫動高于陣發(fā)性心房顫動。Watanabe等[7]發(fā)現(xiàn)，CRP升高與左心房內(nèi)徑存在一定的相關性。這些研究證明，CRP作為炎性標志物之一，可能參與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展過程。他汀類藥物除了調(diào)脂作用以外，其調(diào)脂外作用如抑制炎癥、抑制免疫反應[8]、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等也正在被逐漸認識，其中抗心律失常更是其中的熱點之一[9]。有研究表明瑞舒伐他汀可能通過調(diào)節(jié)C反應蛋白和炎性因子，對自主神經(jīng)產(chǎn)生作用，進而影響心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)以及心臟的傳導發(fā)揮其抗炎作用。因此結(jié)合RAS活性抑制和他汀類藥物的抗炎、抗氧化等作用，可有效抑制心房重構(gòu)，進而起到預防及治療高血壓伴發(fā)的心房顫動的作用。

本文結(jié)果顯示經(jīng)過首次成功電復律后的高血壓伴發(fā)心房顫動患者，采用基礎降壓、胺碘酮控制心律及華法林抗凝治療的基礎上，加用奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀干預18個月，提示聯(lián)合應用奧美沙坦和瑞舒伐他汀具有預防高血壓伴持續(xù)性心房顫動電復律后AF復發(fā)的作用。同時本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組18個月的血清CRP水平較對照組有顯著下降，而且這種CRP水平的下降與心房顫動的復發(fā)之間存在一定的正相關性。本文研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在經(jīng)過18個月的治療后心臟LAD和LVMI較對照組顯著下降，說明觀察組進行藥物干預后能夠顯著改善心肌重構(gòu)。因此，我們推測奧美沙坦酯聯(lián)合瑞舒伐他汀可能通過抑制RAS活性、抗炎等機制改善了心房顫動患者的心房電重構(gòu)和機械重構(gòu)，從而減少了心房顫動的復發(fā)率。但由于觀察及檢測方法的局限，部分無癥狀的心房顫動發(fā)作或夜間睡眠中短陣的心房顫動發(fā)作的情況可能無法發(fā)現(xiàn)，可能導致本研究結(jié)果的的不確定性，且本文樣本量較小，因此還需擴大樣本量進一步予以證實。

參考文獻

[1]胡大一，孫藝紅.心房顫動的流行病學和治療現(xiàn)狀[J].中華全科醫(yī)師雜志，2006，1：5-7.

[2]周淑嫻，方昶，黃至斌，等.陣發(fā)性心房顫動患者環(huán)肺靜脈電隔離術后炎癥因子的變化[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2008，6：515-517.

[3]Ridker PM， Danielson E， Fonseca FA， et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C_reactive protein[J]. N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.

[4]Dilaveris PE， Gialafos JE. P_wave dispersion： a novel predictor of paroxysmal atrial fibrillation[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2001，6（2）：159-165.

[5]Wachtell K， Lehto M， Gerdts E， et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces new_onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol： the Losartan intervention for end point reduction in hypertension （LIFE） study[J]. J Am Coll Cardiol，2005，45（5）：712-719.

[6]Chung MK， Martin DO， Sprecher D， et al. C_reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias： inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J]. Circulation，2001，104（24）：2886-2891.

[7]Watanabe T， Takeishi Y， Hirono O， et al. C_reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J]. Heart Vessels，2005，20（2）：45-49.

[8]Link A， Ayadhi T， Bohm M， et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.

[9]Naji F， Suran D， Kanic V， et al. Statins and amiodarone improve freedom from recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J]. Med Sci Monit，2009，15（9）：CR494-498.

23 隨防結(jié)束時觀察組和對照組分別有8例和20例AF復發(fā)，竇性心律維持率分別為758%和412%，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。

24 CRP、LAD、LVMI水平與心房顫動復發(fā)的Spearman相關分析：結(jié)果顯示CRP水平、LAD與LVMI測量值分別與心房顫動復發(fā)存在正相關，見表3。

3 討論

心房顫動是高血壓患者常見的并發(fā)癥之一。近來發(fā)現(xiàn)，心房電重構(gòu)和組織重構(gòu)是心房顫動促發(fā)和持續(xù)的主要機制。研究資料表明，原發(fā)性高血壓患者繼發(fā)左心房收縮功能減退和左心房擴大是高血壓發(fā)生陣發(fā)性心房顫動的基礎[4]。高血壓病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin angiotensin system，RAS）激活，血漿和心房局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）升高，加重心房肌纖維化以及影響心房的電傳導性，是導致左心房組織結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)的主要機制。LIFE研究[5]亞組分析也顯示，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物氯沙坦使高血壓患者新發(fā)心房顫動減少33%，而ACTIVE_1研究發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦能夠降低心房顫動患者的心力衰竭風險。因此抑制RAS活性是治療高血壓伴心房顫動的一個重要方面。

越來越多的證據(jù)表明，心房顫動與炎癥有關。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動患者CRP顯著高于對照組，且持續(xù)性心房顫動高于陣發(fā)性心房顫動。Watanabe等[7]發(fā)現(xiàn)，CRP升高與左心房內(nèi)徑存在一定的相關性。這些研究證明，CRP作為炎性標志物之一，可能參與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展過程。他汀類藥物除了調(diào)脂作用以外，其調(diào)脂外作用如抑制炎癥、抑制免疫反應[8]、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等也正在被逐漸認識，其中抗心律失常更是其中的熱點之一[9]。有研究表明瑞舒伐他汀可能通過調(diào)節(jié)C反應蛋白和炎性因子，對自主神經(jīng)產(chǎn)生作用，進而影響心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)以及心臟的傳導發(fā)揮其抗炎作用。因此結(jié)合RAS活性抑制和他汀類藥物的抗炎、抗氧化等作用，可有效抑制心房重構(gòu)，進而起到預防及治療高血壓伴發(fā)的心房顫動的作用。

本文結(jié)果顯示經(jīng)過首次成功電復律后的高血壓伴發(fā)心房顫動患者，采用基礎降壓、胺碘酮控制心律及華法林抗凝治療的基礎上，加用奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀干預18個月，提示聯(lián)合應用奧美沙坦和瑞舒伐他汀具有預防高血壓伴持續(xù)性心房顫動電復律后AF復發(fā)的作用。同時本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組18個月的血清CRP水平較對照組有顯著下降，而且這種CRP水平的下降與心房顫動的復發(fā)之間存在一定的正相關性。本文研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在經(jīng)過18個月的治療后心臟LAD和LVMI較對照組顯著下降，說明觀察組進行藥物干預后能夠顯著改善心肌重構(gòu)。因此，我們推測奧美沙坦酯聯(lián)合瑞舒伐他汀可能通過抑制RAS活性、抗炎等機制改善了心房顫動患者的心房電重構(gòu)和機械重構(gòu)，從而減少了心房顫動的復發(fā)率。但由于觀察及檢測方法的局限，部分無癥狀的心房顫動發(fā)作或夜間睡眠中短陣的心房顫動發(fā)作的情況可能無法發(fā)現(xiàn)，可能導致本研究結(jié)果的的不確定性，且本文樣本量較小，因此還需擴大樣本量進一步予以證實。

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[8]Link A， Ayadhi T， Bohm M， et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.

[9]Naji F， Suran D， Kanic V， et al. Statins and amiodarone improve freedom from recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J]. Med Sci Monit，2009，15（9）：CR494-498.

23 隨防結(jié)束時觀察組和對照組分別有8例和20例AF復發(fā)，竇性心律維持率分別為758%和412%，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。

24 CRP、LAD、LVMI水平與心房顫動復發(fā)的Spearman相關分析：結(jié)果顯示CRP水平、LAD與LVMI測量值分別與心房顫動復發(fā)存在正相關，見表3。

3 討論

心房顫動是高血壓患者常見的并發(fā)癥之一。近來發(fā)現(xiàn)，心房電重構(gòu)和組織重構(gòu)是心房顫動促發(fā)和持續(xù)的主要機制。研究資料表明，原發(fā)性高血壓患者繼發(fā)左心房收縮功能減退和左心房擴大是高血壓發(fā)生陣發(fā)性心房顫動的基礎[4]。高血壓病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin angiotensin system，RAS）激活，血漿和心房局部血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）升高，加重心房肌纖維化以及影響心房的電傳導性，是導致左心房組織結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)的主要機制。LIFE研究[5]亞組分析也顯示，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物氯沙坦使高血壓患者新發(fā)心房顫動減少33%，而ACTIVE_1研究發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦能夠降低心房顫動患者的心力衰竭風險。因此抑制RAS活性是治療高血壓伴心房顫動的一個重要方面。

越來越多的證據(jù)表明，心房顫動與炎癥有關。Chung等[6]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動患者CRP顯著高于對照組，且持續(xù)性心房顫動高于陣發(fā)性心房顫動。Watanabe等[7]發(fā)現(xiàn)，CRP升高與左心房內(nèi)徑存在一定的相關性。這些研究證明，CRP作為炎性標志物之一，可能參與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展過程。他汀類藥物除了調(diào)脂作用以外，其調(diào)脂外作用如抑制炎癥、抑制免疫反應[8]、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等也正在被逐漸認識，其中抗心律失常更是其中的熱點之一[9]。有研究表明瑞舒伐他汀可能通過調(diào)節(jié)C反應蛋白和炎性因子，對自主神經(jīng)產(chǎn)生作用，進而影響心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)以及心臟的傳導發(fā)揮其抗炎作用。因此結(jié)合RAS活性抑制和他汀類藥物的抗炎、抗氧化等作用，可有效抑制心房重構(gòu)，進而起到預防及治療高血壓伴發(fā)的心房顫動的作用。

本文結(jié)果顯示經(jīng)過首次成功電復律后的高血壓伴發(fā)心房顫動患者，采用基礎降壓、胺碘酮控制心律及華法林抗凝治療的基礎上，加用奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀干預18個月，提示聯(lián)合應用奧美沙坦和瑞舒伐他汀具有預防高血壓伴持續(xù)性心房顫動電復律后AF復發(fā)的作用。同時本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組18個月的血清CRP水平較對照組有顯著下降，而且這種CRP水平的下降與心房顫動的復發(fā)之間存在一定的正相關性。本文研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在經(jīng)過18個月的治療后心臟LAD和LVMI較對照組顯著下降，說明觀察組進行藥物干預后能夠顯著改善心肌重構(gòu)。因此，我們推測奧美沙坦酯聯(lián)合瑞舒伐他汀可能通過抑制RAS活性、抗炎等機制改善了心房顫動患者的心房電重構(gòu)和機械重構(gòu)，從而減少了心房顫動的復發(fā)率。但由于觀察及檢測方法的局限，部分無癥狀的心房顫動發(fā)作或夜間睡眠中短陣的心房顫動發(fā)作的情況可能無法發(fā)現(xiàn)，可能導致本研究結(jié)果的的不確定性，且本文樣本量較小，因此還需擴大樣本量進一步予以證實。

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