李 越 ，張 旭

（1．中國科學技術(shù)信息研究所，北京 100038； 2．中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所圖書館，北京 100005）

近年來，印度制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，在由政府主導的企業(yè)創(chuàng)新體系中，從仿制藥逐步走向自主研發(fā)的創(chuàng)新道路。為促進整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新，加快新藥研發(fā)的進程，印度政府采取了許多舉措。無論是在研發(fā)資金、人才培養(yǎng)上，還是基礎研究、促進產(chǎn)學研合作等方面都加強了投入和激勵，這些都為印度醫(yī)藥企業(yè)的技術(shù)發(fā)展創(chuàng)造了良好的環(huán)境[1]。開源藥物研發(fā)（OSDD）是印度科學與工業(yè)研究理事會（CSIR）領導的一個印度財團項目，目的是把優(yōu)秀的人才和思想引入新藥研發(fā)中，尋找全球合作伙伴，以向發(fā)展中國家提供全球性的可負擔得起的醫(yī)療健康平臺（http：／／sysborg2．osdd．net），通過合作，共同解決復雜的疾病問題，發(fā)現(xiàn)容易被發(fā)達國家忽視的熱帶疾?。ㄈ绡懠?、結(jié)核病、Leshmaniasis等）的新療法，從而形成開放式的新藥研發(fā)和發(fā)展經(jīng)驗。OSDD是一個藥物發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換平臺，匯集信息學家、潮濕環(huán)境實驗室科學家、臨床醫(yī)生、合作組織等，聚集生物學、遺傳學和化學信息，以供科學家們加速藥物的發(fā)現(xiàn)。OSDD由CSIR資助，在印度工業(yè)的發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用，已成為印度制藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵驅(qū)動力。

1 合作模式開放

OSDD自2008年9月推出后，已有來自世界各地130多個國家的6 700多名用戶注冊，并在藥物研發(fā)中共同協(xié)作，包括世界各地的研究人員及學生。它是一個社區(qū)驅(qū)動的開放式創(chuàng)新平臺。為了確保藥物的可負擔性，OSDD將像仿制藥那樣進行商業(yè)運作，沒有知識產(chǎn)權(quán)上過多的負擔和限制。

研究者主要通過Sysborg 2．0平臺網(wǎng)絡基礎設施進行合作研究。該網(wǎng)站平臺由印度第1家在美國上市的公司——Infosys開發(fā)設計完成。目前，SysBorg已擁有超過7 500名來自130個國家的研究者參與，他們可以借助平臺進行交流、討論，并將研究成果上傳至該平臺共享，促進藥物靶點篩選及細胞試驗等臨床前研究的協(xié)作。到了臨床試驗階段，將會與行業(yè)、合作組織或其他公眾基金組織進行合作，以加快研發(fā)進程。其研發(fā)流程圖見圖1。

圖1 OSDD研發(fā)模式流程圖

2 項目資金透明

OSDD項目的資金運作透明公開。注冊成功并經(jīng)CSIR授權(quán)后，可通過Sysborg 2．0系統(tǒng)提交資助某種藥物研發(fā)和開發(fā)項目的資金情況，并在網(wǎng)站上公開進行資助項目的同行評審。

OSDD的研發(fā)模式借鑒了公共部門與私人企業(yè)合作模式（public－private－partnerships，PPP），將政府、營利企業(yè)和非營利組織基于某個項目而形成相互合作關(guān)系的形式。目前，OSDD已獲得印度政府直接資金支持46億盧比（約1 200萬美元）。

3 著作權(quán)與文獻出版

OSDD是基于一定合作機制的產(chǎn)物，所有的合作均要求在加入Sysborg獲得許可后方可進入項目。它要求共同擁有研究數(shù)據(jù)和成果，由CSIR作為著作權(quán)人的著作權(quán)和法律效力的委托人。

OSDD自2008年9月成立以來，部分項目啟動后已產(chǎn)出較多研究成果，其中部分已公開發(fā)表。OSDD鼓勵首席研究員（PI）在同行評審出版物中發(fā)表他們的研究結(jié)果。為體現(xiàn)協(xié)作精神，要求所有OSDD的研究產(chǎn)出必須在通訊作者之前署名“OSDD Consortium”。同時，為了避免文獻重復發(fā)表，手稿在投稿之前要提交至OSDD審核。

4 專利授權(quán)

盡管OSDD為開放式共享的研究方式，但并不代表就沒有專利和不尊重知識產(chǎn)權(quán)。OSDD鼓勵將這些專利帶到開放共享的環(huán)境當中，特別是那些盡管有專利但并不能夠顯而易見的研究成果。

OSDD在保護專利的同時，還要求授權(quán)與被授權(quán)方不可壟斷形成獨家授權(quán)，必須進行開放的市場競爭；藥品生產(chǎn)須授權(quán)給具有較好質(zhì)量控制能力的制造商。在現(xiàn)有專利基礎上產(chǎn)生的后續(xù)專利，必須同樣在OSDD中開源共享。專利在任何國家和地區(qū)均可開放授權(quán)，從而形成合作伙伴。

5 OSDD臨床試驗

據(jù)倫敦大學一項有關(guān)藥物研發(fā)的研究顯示，大部分藥物研發(fā)和制造企業(yè)因昂貴的投入而不愿意投資于易忽視疾病的高風險臨床試驗，特別是在發(fā)達國家。在此背景下，治療熱帶疾病的候選藥物常被冷落。

OSDD認為，高疾病負擔國家的公共部門和資助機構(gòu)有責任為相關(guān)藥物研發(fā)作出貢獻。OSDD將在公共基金的資助下公開進行臨床試驗，開展臨床試驗的基礎設施和其他應具備的條件需要進一步考核與評審。CSIR和OSDD同時要求兩點原則，開展臨床試驗的流程和過程中產(chǎn)生的文件記錄應按照國際公認標準進行，以便經(jīng)驗與成果在合作中共享；私人制藥企業(yè)在開展臨床試驗時要坦誠公開，在滿足自身利益的同時要為藥物價格低廉做貢獻。所有臨床試驗將在OSDD的統(tǒng)一安排下進行且數(shù)據(jù)完全開放。

6 結(jié)核分枝桿菌生物系統(tǒng)項目

2000年，世界衛(wèi)生組織（WHO）第6年度全球結(jié)核病控制工作報告指出，盡管印度在結(jié)核病控制上取得了顯著成效，但其結(jié)核病患病人數(shù)仍高居世界首位，約占全球總患病人數(shù)的20%；結(jié)核病已成為發(fā)展中國家病死率的主要因素之一，僅次于艾滋病。僅2001年至2002年，印度就共花費3 580萬美元用于控制結(jié)核病，其中1／4以上的費用是用于藥物[2]。在高疾病負擔的同時，每年還會有約45萬例結(jié)核多耐藥病例出現(xiàn)，給結(jié)核病的防治帶來異常的困難[3]。因此，結(jié)核分枝桿菌研究作為在2008年9月OSDD首批啟動的項目之一——Connect to Decode（C2D），目的就是設法吸引更多的研究者開展大規(guī)模的研究，尋找新的藥物靶點，進一步了解并攻克結(jié)核病，同時加速結(jié)核病新型藥物的研發(fā)與生產(chǎn)。

參與者：參與人員包括結(jié)核病科學家、研究生、志愿者及5家私營企業(yè)，利用網(wǎng)絡工具把他們的工作結(jié)合起來，共同研究結(jié)核分枝桿菌的4 000個基因之間及其編碼蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系。5家私營企業(yè)分別是 Jubilant Chemsys，TCG Lifesciences，Sugen Life Sciences，PREMAS Biotech 和 Vimta Labs[4]。該項目最初由印度SASTRA大學啟動，并吸引了該校的大部分研究生進行暑期實習或進行畢業(yè)論文研究。在參與項目的過程中，研究生可以和頂尖的科學家共同工作，在學習知識的同時積累經(jīng)驗，在圓滿完成項目后可獲得CSIR的證書。

研究內(nèi)容：C2D項目主要分為兩部分，即化學信息學與化學數(shù)據(jù)挖掘、蛋白的克隆表達和純化。前者主要應用軟件工具數(shù)據(jù)挖掘的方法發(fā)現(xiàn)有潛在理想功能的新分子。其軟件工具也均采用開源免費軟件CDK－Taverna和WEKA，用于小分子化學信息學和結(jié)構(gòu)生物信息學分析，并形成規(guī)范化的工作流管理[5]。開源軟件的特點是可以在開放源碼的基礎上進行修改，通過使用者的經(jīng)驗修改開發(fā)工具包參數(shù)，整合不同來源數(shù)據(jù)的格式并加以注釋，組合使用進行分析。所有工具軟件使用在該網(wǎng)站均有教學視頻可供參考。蛋白的克隆表達和純化主要是計劃通過該平臺協(xié)作，完成克隆結(jié)核分枝桿菌基因，建立其ORF克隆基因組，同時表達出潛在的藥物靶點集。

成果：C2D經(jīng)過2個階段的發(fā)展，主要通過手工輔助創(chuàng)建完成了藥物篩選數(shù)據(jù)庫，用于生成分子特性的預測模型；更重要的是，移植了大量的化學信息分析算法，形成了特有的潛在藥物靶點分子分析工具和軟件，最終也形成了一個研究志愿者的社交網(wǎng)絡。研究志愿者主要通過Facebook，Twitter，Skype等方式進行聯(lián)系溝通，并在 Google上建立開放式論壇（https：／／groups．google．com ／forum ／＃！forum ／osdd － cheminfo）進行討論，最終通過Sysborg2．0平臺進行研究驗證和共享。截至2012年底，已完成4 000多個結(jié)核分枝桿菌的基因克隆表達，建立了2 700余個結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)庫，近99．5%的結(jié)核分枝桿菌基因已標注完成注釋，其中62%的注釋依據(jù)參考自1萬余篇文獻（含Sysborg和未發(fā)表的結(jié)果）及教科書；約1 578個蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用，1 531蛋白小分子的相互作用，787個核苷酸蛋白質(zhì)相互作用，以及136個蛋白質(zhì)－碳水化合物或脂肪的相互作用。注解的大部分通過直接吸附試驗（IDA）、序列同源性（ISO）或表達模式（IEP）推斷形成。目前已發(fā)現(xiàn)首個候選藥物分子。

7 啟示

開源，最早本是非贏利軟件組織的內(nèi)涵，隨著開放源代碼與自由軟件的興起和發(fā)達，越來越多的不同行業(yè)認識到“開源”的重要性和意義。之后出版行業(yè)借鑒此經(jīng)驗推行了“Open Access”，即開放獲取，使得“免費期刊”更為出版商和讀者所接受。

印度打破了新藥研發(fā)的機密性，將其公之于眾，使得更多的科學家、學者和研究人員可以共同為一個靶點、一個結(jié)構(gòu)、一種藥效進行分享和解決問題，集中更多的力量關(guān)注同一項目，加快新藥研發(fā)的步伐和提高效率。OSDD成功地以較低的成本進行高質(zhì)量的研究，這當然是開源合作的目標。再加上透明的項目評估方法，協(xié)作和訪問結(jié)果，有效的資源配置和優(yōu)化，形成高品質(zhì)而低成本的新藥研發(fā)。這就形成了關(guān)鍵成功因素，明確目標、透明度的管理和優(yōu)秀的人才，值得學習和借鑒。

[1]任曉明．印度仿制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展策略淺析[J]．全球科技經(jīng)濟望，2013（2）：10 －15．

[2]WHO．印度結(jié)核病患病人數(shù)居全球之首[EB／OL]．（2002－03－27）[2013 －07 －10]．http：／／www．100md．com ／Html／Dir0 ／15 ／52 ／05．htm．

[3]anonymity．Why tuberculosis as the first target[EB ／OL]．[2013 －07 －10]．http：／／www．osdd．net／about－ us／why－tuberculosis－as－ thefirst－ target．

[4]佚 名．結(jié)核病OSDD項目發(fā)現(xiàn)首個候選藥物分子[EB／OL]．（2011－12 －11）[2013－07 －10]．http：／／www．g－medon．com ／Item ／16854．a(chǎn)spx．

[5]Kuhn T，Willighagen EL，Zielesny A，Steinbeck C．CDK －Taverna：an open workflow environment for cheminformatics[J]．BMC Bioinformatics，2010，29（11）：159．