董曉光， 韓素霞

(新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院心內科， 烏魯木齊 830011)

不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina，UA)是急性冠脈綜合征(Acute Coronary Syndromes，ACS)的主要分型之一，其病理機制即冠狀動脈硬化斑塊破裂、血栓形成，并導致病變血管不同程度的阻塞，導致急性或亞急性心肌供氧減少[1]，誘發(fā)不良心血管事件，嚴重危害人類健康。近年來，ACS發(fā)病率和病死率呈逐漸升高趨勢，預防ACS的發(fā)生發(fā)展越來越受到人們的重視。研究證實血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平是一個獨立的重大心血管事件的預測因子，hs-CRP在ACS患者血清中的表達較穩(wěn)定型心絞痛患者和正常人明顯升高[2-4]。任曉華等[5]研究指出，有效地降低血清中hs-CRP的濃度，可減少ACS患者的發(fā)病。UA為ACS的重要分型，如何降低UA患者血清hs-CRP的水平越來越受到重視。本研究旨在分析阿托伐他汀降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs-CRP濃度的有效性。

1 資料與方法

1.1資料來源

1.1.1 納入標準 (1)目前已發(fā)表的關于阿托伐他汀對UA患者血清hs-CRP影響的隨機對照研究；(2)納入患者均符合國內或國際ACS診斷標準，并根據ACS治療指南給予調脂以外的常規(guī)治療；(3)樣本含量明確、有可用數據、隨訪時間長的研究；(4)文獻語種限中、英文。

1.1.2 排除標準 (1)數據不全且無法獲得完整數據的研究；(2)重復發(fā)表的研究；(3)入院前有急性心肌梗死、陳舊心肌梗死、心力衰竭、嚴重肝腎障礙、血液系統疾病、內分泌及免疫系統疾病、感染灶、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等疾病病史的患者；(4)入院前服用非甾體抗炎藥、激素類藥物或他汀類藥物的患者。

1.1.3 分組 根據納入文獻中研究對象分組的不同將納入文獻分為兩類：(1)試驗組與對照組比較;(2)大劑量組與小劑量組比較。

1.2方法

1.2.1 文獻檢索 分別在PUBMED、OVID、中國知網總庫、萬方數據知識服務平臺、維普期刊資源整合服務平臺中以“阿托伐他汀”、“不穩(wěn)定型心絞痛”、“超敏C反應蛋白” 為關鍵詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索式，采用主題詞和自由詞相結合的方法進行檢索,檢索時限均限定為從建庫時間至2013年7月。

1.2.2 資料提取 資料提取采用統一方案，提取內容包括作者姓名、文獻發(fā)表年份、各研究的方法學、樣本量、患者年齡、常規(guī)用藥、阿托伐他汀用量和使用方法、指標的檢測方法和數據。

1.2.3 文獻質量評價 采用Jadad等[6]的評分法對納入文獻進行質量評價，具體評分：(1)文獻利用計算機或隨機數字表得出的隨機分組序列，記2分；只提及隨機分組但未給出隨機分組方法，記1分；非隨機分組，記0分。(2)文獻采用合理的具體的雙盲法，記2分；僅提及雙盲法，記1分；未提及，記0分。(3)文獻對退出或失訪對象進行了描述，記1分；未提及退出或失訪，記0分。

1.3統計學處理采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.2.6統計軟件進行分析。計量資料采用標準均數差(MD)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。用森林圖檢測臨床隨機對照試驗研究間的異質性。當I2值>25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質性。當各研究結果間不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.1)時，用固定效應模型計算其合并效應量。當I2>50%時，一般認為研究間存在實質性的異質性(I2>50%，P<0.1)，應分析其異質性的來源，并采用隨機效應模型進行合并分析或描述性分析。

2 結果

2.1納入文獻經計算機檢索，初步檢索得到40篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文，篩除27篇文獻，共納入13個臨床隨機對照研究[5,7-18]，其中9個研究屬對照組與試驗組比較，2個研究屬小劑量組與大劑量組比較，2個研究既有對照組與試驗組比較，又有小劑量組與大劑量組比較。

2.2文獻質量納入文獻的方法學質量評價，見表1。

2.3統計結果納入研究的患者治療前血清hs-CRP差值無明顯異質性(Q=1.92，P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型估計效應量及范圍，試驗組與對照組相比，治療前患者血清hs-CRP水平無統計學差異(Z=1.69，P=0.09)，見圖1。對納入研究的患者治療后血清hs-CRP差值進行異質性檢驗示異質性明顯(Q=160.76，P<0.01，I2=94%)。異質性分析：各研究納入的患者的人種、性別、年齡存在一定的差異；各研究使用的常規(guī)用藥未采用統一標準，且阿托伐他汀的批號、劑量存在一定的差異；各研究的隨訪時間不一致；各研究的檢驗指標的測定方法及單位不一致；各研究的研究人員的研究水平不一，且未經過統一的培訓，其研究方法也存在一定的差異；各研究的納入、排除標準未采用統一標準。故采用隨機效應模型估計效應量及范圍，Meta分析示，試驗組與對照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統計學意義(Z=6.53，P<0.01)，見圖2。進一步進行亞組分析：對亞組1數值行異質性檢驗示無明顯異質性(Q=0.57，P=0.90，I2=0%)，采用固定效應模型估計效應量及范圍，Meta分析示試驗組與對照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統計學意義(Z=14.14，P<0.01)，見圖3；對亞組2數值行異質性檢驗示無明顯異質性(Q=0.16，P=0.68，I2=0%)，采用固定效應模型估計效應量及范圍，Meta分析示試驗組與對照組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統計學意義(Z=5.45，P<0.01)，見圖4；亞組1、2的Meta分析結果的趨勢與總體相同。試驗組與對照組比較時，納入研究較多，進行發(fā)表性偏倚檢驗，如圖5;絕大多數研究位于漏斗圖的頂端，且向中間集中，提示發(fā)表性偏倚程度較低，Meta分析結果較可靠。對納入研究的不同劑量組治療后血清hs-CRP差值進行異質性檢驗示無明顯異質性(Q=0.37，P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型估計效應量及范圍，Meta分析示大劑量組與小劑量組相比，治療后患者血清hs-CRP水平更低，差異有統計學意義(Z=7.61，P<0.01)，見圖6。

表1 納入文獻的Jadad評分

注：文獻(任曉華2008，王選琦2012)取大劑量組作為試驗組

圖2 治療后對照組與試驗組患者血清hs-CRP水平

圖3 亞組1，治療后對照組與試驗組患者血清hs-CRP水平

圖4 亞組2，治療后對照組與試驗組患者血清hs-CRP水平

MD: 平均差； SE(MD): 均數的標準誤

3 討論

hs-CRP屬于γ蛋白，是一種應激時主要由肝臟產生的急性時相反應蛋白，參與機體的炎癥反應，當動脈管壁發(fā)生損傷、炎性反應時，其血清濃度會增加，并激活多種炎癥因子，進一步加重動脈管壁炎性反應，促進動脈粥樣硬化進展，加重病情，嚴重者可發(fā)生急性冠脈事件。積極監(jiān)測其血清hs-CRP濃度，識別不穩(wěn)定型心絞痛高?；颊?，對預防急性心肌梗死、猝死的發(fā)生和改善預后有重要臨床價值[19]。目前有研究表明，與正常人相比，hs-CRP升高提示冠脈微血管功能障礙及冠脈血流儲備下降，其水平與冠心病嚴重程度呈正相關性[20-21]。

圖6 治療后小劑量組與大劑量組患者血清hs-CRP水平

本研究顯示,治療前試驗組與對照組患者血清hs-CRP水平差異無統計學意義；治療后兩組患者血清hs-CRP水平均下降，但試驗組患者血清hs-CRP水平下降更明顯，差異具有統計學意義；同時，治療后大劑量組與小劑量組相比，患者血清hs-CRP水平下降更明顯，具有統計學差異；提示阿托伐他汀在降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清hs-CRP水平中扮演著重要角色，且大劑量阿托伐他汀能收到更好的效果。因此阿托伐他汀不但具有穩(wěn)定冠脈粥樣斑塊、防止斑塊破裂的作用[7]，對降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的不良心血管事件的發(fā)生率也有著重要影響。

本研究僅對阿托伐他汀降低不穩(wěn)定型心絞痛(ACS的主要分型之一)患者血清hs-CRP水平的有效性進行了分析，且存在納入的樣本量偏少、納入研究采用的方法及方案不統一、納入研究的質量參差不齊、研究人員的研究水平不一等多個偏移因素，對結果有一定的影響。尚需進一步進行大規(guī)模、多中心、隨機對照的前瞻性研究，深入了解hs-CRP與ACS的相關性以及在預測、預防ACS患者發(fā)生不良心血管事件中的價值。

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