潘繼成

鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質(zhì)的合成

潘繼成

目的合成鹽酸艾司洛爾原料藥中異丙酰胺化合物雜質(zhì)。方法以3-［4-(2, 3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、異丙胺為原料, 二甲苯為溶劑合成雜質(zhì)異丙酰胺化合物。結(jié)果所合成的異丙酰胺化合物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、紫外、氫譜(H-NMR)和質(zhì)譜(MS)確證, 純度經(jīng)HPLC檢測可達(dá)98.0%以上。結(jié)論合成了鹽酸艾司洛爾中的異丙酰胺化合物雜質(zhì), 可作為鹽酸艾司洛爾原料藥質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品。

鹽酸艾司洛爾；異丙酰胺化合物雜質(zhì)；確證；雜質(zhì)對照品

鹽酸艾司洛爾(Esmollol hydrochloride Hcl)化學(xué)名(±)-3-{4-［2-羥基-3-(1-甲基乙基氨基)丙氧基〕苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽［1］, 是超短效β受體阻滯劑, 該藥的特點(diǎn)是起效快, 生物利用度高, 半衰期短, 療效確切, 副作用低, 是治療室上性心律失常等癥的理想藥物。鹽酸艾司洛爾最重要的不良反應(yīng)是低血壓, 其次是外周缺血、神志不清、頭痛、易激惹、乏力、嘔吐等［2］, 這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生, 很可能與該產(chǎn)品中所含的雜質(zhì)有關(guān)。因此鹽酸艾司洛爾雜質(zhì)對照品對于鹽酸艾司洛爾原料藥中雜質(zhì)的正確定性和定量控制及保證鹽酸艾司洛爾藥品質(zhì)量具有重要意義。

鹽酸艾司洛爾的結(jié)構(gòu)如下圖1。

圖1 鹽酸艾司洛爾化學(xué)結(jié)構(gòu)

該產(chǎn)品在國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)中及美國藥典35版中有收載, 美國藥典37版中羅列了四種已知雜質(zhì), 分別是酸降解雜質(zhì)、異丙酰胺類化合物, N-乙基艾司洛爾、二聚物［2］, 由于缺乏異丙酰胺類化合物雜質(zhì)對照品, 為進(jìn)一步控制產(chǎn)品中該雜質(zhì)的含量, 為鹽酸艾司洛爾的質(zhì)量控制提供雜質(zhì)對照品的標(biāo)準(zhǔn)化合物, 作者經(jīng)過對產(chǎn)品的工藝進(jìn)行剖析,采用化學(xué)合成的方法制備上述異丙酰胺化合物雜質(zhì), 解決鹽酸艾司洛爾質(zhì)量控制所需的雜質(zhì)對照品的來源問題。

異丙酰胺化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下圖2。

圖2 異丙酰胺化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 儀器與試劑

1. 1儀器 500 ml實(shí)驗(yàn)用高壓反應(yīng)釜(制造商：威海朝陽化工機(jī)械有限公司), 旋片式真空泵(型號：2X-4A, 制造商：上海真空泵廠)。

1. 2試劑 3-〔4-(2, 3-環(huán)氧丙氧基)苯基〕丙酸甲酯(規(guī)格：自制), 甲苯(規(guī)格：工業(yè)級, 生產(chǎn)商：浙江新化化工有限公司)、異丙胺(規(guī)格：工業(yè)級, 生產(chǎn)商：浙江新化股份有限公司)。

2 異丙酰胺雜質(zhì)的制備

2. 1化學(xué)反應(yīng)方程式如圖3所示。

3 結(jié)構(gòu)確認(rèn)

按照鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物工藝制備的鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物, 經(jīng)過MS、NMR、IR、UV, 確認(rèn)其MS、NMR、IR、UV圖譜與其結(jié)構(gòu)一致, 確定其具有鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物的結(jié)構(gòu)。

3. 1紅外光譜(KBr壓片, cm-1)

儀器名稱：傅立葉紅外分光光度計, 型號：FTIR-8400S。

N-H, -OH在3302.24 cm-1, 3277.17 cm-1有強(qiáng)吸收；C-H在2968.5 cm-1有中強(qiáng)吸收；-CH2-在2928.04 cm-1, 2868.24 cm-1有中強(qiáng)吸收；N-C在1637.62 cm-1有強(qiáng)吸收；酰胺基N-C=O在1583.61 cm-1, 1365.65 cm-1有弱吸收；苯環(huán)C=C在1545.03 cm-1, 1510.31 cm-1, 1452.45 cm-1；C-O-C在 1172.76 cm-1；-CH3在1467.88 cm-1, 1381.08 cm-1有中強(qiáng)吸收；-OH在1130.32 cm-1有弱吸收；苯環(huán)C-H在823.63 cm-1, 798.56 cm-1有中強(qiáng)吸收。

綜上所述, 說明樣品分子結(jié)構(gòu)可能有苯環(huán)、仲胺基、酰胺基、羥基等基團(tuán)存在。與USP34/NF29中報道鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物的官能團(tuán)相符。

3. 2紫外光譜

儀器名稱：紫外分光光度計, 型號：TU-1901。

溶劑：甲醇(0.1 μg/ml)。

溶液配制：稱取樣品0.001 g于10 ml容量瓶中, 用甲醇溶解, 測得紫外圖：20130402-1.spd, 從圖可見, 鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物在 224 nm處有最大吸收峰, 在 244 nm處有最小吸收峰, 與鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物的分子結(jié)構(gòu)式相符。

3. 3質(zhì)譜

根據(jù)質(zhì)譜圖分析可能裂解方式如下。

離子峰 (m/z) ：323.1, 相對豐度約100%, 碎片峰：［M+1］；離子峰 (m/z) ：324.0, 相對豐度約22%, 碎片峰：［同位素峰］；離子峰 (m/z)： 586.2, 相對豐度約10%, 碎片峰［二聚物］。

結(jié)果：該自制異丙酰胺化合物的分子量為322.44。

3. 4核磁共振氫譜

儀器名稱：F2-Acquisition Parameters, 型號：av500。

溶劑：CD3OD, 頻率：500 MHz。

δ7.104, d 峰, 耦合常數(shù)J=8.5 Hz, 2個H, 為苯環(huán)上的8-位=C-H和12-位=C-H質(zhì)子, δ6.844, d 峰, 耦合常數(shù)J=8.5HZ, 2個H, 為苯環(huán)上的9-位=C-H和11-位=C-H質(zhì)子, δ4.039, m峰, 1個H, 為14-位上一個C-H質(zhì)子, δ3.920, d峰, 2個H, 為13-位上兩個C-H質(zhì)子, δ3.888, m峰, 1個H, 為2-位上一個C-H質(zhì)子, δ2.907, m峰, 1個H, 為16-位上一個C-H質(zhì)子；δ2.871, d峰, 1個H, 為15-位上一個C-H質(zhì)子, 由于14位上-OH具有手性, 15位上的兩個C-H質(zhì)子空間不一致, 導(dǎo)致裂分；δ2.819, t峰, 2個H, 為6-位上兩個C-H質(zhì)子；δ2.704, m峰, 1個H, 為15-位上一個C-H質(zhì)子；δ2.379, t峰, 2個H, 為5-位上兩個C-H質(zhì)子；δ1.121, m峰, 6個H, 為1-位, 3-位上C-H質(zhì)子；δ1.022, m峰, 6個H, 為17-位, 18-位上C-H質(zhì)子。

4 討論

在合成鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質(zhì)時發(fā)現(xiàn), 溫度對于雜質(zhì)合成影響較大, 低于60℃時, 該雜質(zhì)的收率很低, 升高溫度有利于該雜質(zhì)收率的提高, 作者選取在溫度100～120℃, 時間4～5 h反應(yīng)時能得到收率比較滿意的雜質(zhì)產(chǎn)品。

在對合成出的鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質(zhì)進(jìn)行了HPLC的檢測, 按面積歸一法計算含量均＞98.5%, 可以作為鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物雜質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品。

［1］ 美國政府所屬的美國藥典委員會. 美國藥典. 第36版. 2012: 3463-3464.

［2］ 虞鑫紅, 陳鐘瑛.β-受體阻滯劑鹽酸艾司洛爾的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1995, 26(5):30.

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圖3 化學(xué)反應(yīng)方程式

2. 2制備過程 于干燥潔凈的反應(yīng)釜中加入3-［4-(2, 3-環(huán)氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、二甲苯、異丙胺, 投料比例(W:W:W)為4:5:12, 加畢, 升溫使反應(yīng)釜內(nèi)溫度達(dá)80～120℃,保溫反應(yīng)4～5 h, 反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸除異丙胺及二甲苯, 取出反應(yīng)釜內(nèi)殘留物即得鹽酸艾司洛爾異丙酰胺化合物。