孟凡華 葉遠(yuǎn)征 馬翔 馬依彤

原發(fā)性高血壓病是臨床上最常見(jiàn)的慢性病之一。大約5% ～10%的高血壓患者對(duì)藥物治療抵抗，即聯(lián)合3 種或3 種以上不同種類降壓藥物(其中包括利尿劑)，并且達(dá)到最大或最高耐受劑量，收縮壓仍達(dá)不到目標(biāo)值。此類高血壓被稱為頑固性高血壓(RH)［1-5］。RH 可以增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［6］，但其治療選擇非常有限。目前非侵入性治療策略主要是建立在生活方式干預(yù)和藥物治療的基礎(chǔ)上。

近年來(lái)，一種新型微創(chuàng)導(dǎo)管介導(dǎo)的腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)(RDN)，作為治療RH 的一種新選擇。大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)，RDN 可以有效地降低血壓［7-13］。然而，Bhatt 等［14］大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果與之前相關(guān)報(bào)道的結(jié)果矛盾。為此，本文將國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RDN 治療頑固性高血壓的隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究進(jìn)行Meta 分析，以期為RDN 應(yīng)用于RH 提供最佳臨床證據(jù)。

對(duì)象與方法

1. 研究對(duì)象:按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)的要求制定檢索策略。計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMBASE、MEDLINE、Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2014 年9 月15 日。全面篩選RH 患者行RDN 和藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究。英文數(shù)據(jù)庫(kù)所用的檢索詞為:“renal denervation”和“hypertension”和“blood pressure”。中文數(shù)據(jù)庫(kù)所用的檢索詞為“腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)”和“原發(fā)性高血壓”和“血壓”。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)納入研究為隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究;(2)納入研究對(duì)象為明確診斷為RH 的患者;(3)干預(yù)措施為RDN 與藥物治療的比較研究;(4)至少隨訪3 個(gè)月，血壓的監(jiān)測(cè)包括手動(dòng)、自動(dòng)、侵入性監(jiān)測(cè)，只要前后監(jiān)測(cè)的方式相同即可;(5)終點(diǎn)指標(biāo):①療效檢測(cè)指標(biāo)，術(shù)后隨訪3、6 個(gè)月，血壓值改變;②安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)，不良事件的發(fā)生率。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合RH 診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他類型的高血壓;(2)綜述、個(gè)案報(bào)道;(3)非中英文文獻(xiàn);(4)未考察終點(diǎn)指標(biāo)的研究;(5)原始文獻(xiàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如一般資料不全或樣本資料不清);(6)原始文獻(xiàn)未設(shè)定對(duì)照組臨床試驗(yàn);(7)重復(fù)發(fā)表的研究。

4. 文獻(xiàn)篩選:由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)的提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧由第3 位研究人員協(xié)助解決，缺乏的資料與原作者聯(lián)系索取。

5. 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià):(1)隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)，按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)［15］和吳泰相等［16］的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用何種隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配隱藏、有無(wú)采用盲法評(píng)價(jià)、有無(wú)數(shù)據(jù)偏倚、是否選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。(2)臨床隊(duì)列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NoS)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為9 分，從以下3 方面進(jìn)行評(píng)分。①暴露組和非暴露組研究對(duì)象的選擇;②暴露組和非暴露組組間的可比性;③暴露(結(jié)果)的確定。評(píng)分＜6 分或兩組在年齡、性別上未匹配時(shí)視為B 類(次等)文獻(xiàn)，其余均視為A 類文獻(xiàn)。

6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 和Stata 12.0 進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95% CI 表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P ＞0.05，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型(M-H，F(xiàn)ixed)對(duì)各研究進(jìn)行Meta 分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P ＜0.05，I2＞50%)，則進(jìn)一步尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若無(wú)顯著異質(zhì)性來(lái)源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(M-H，Random)進(jìn)行分析。采用Begg 檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)分析納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1. 文獻(xiàn)檢索結(jié)果:根據(jù)檢索關(guān)鍵詞對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行搜索，閱讀初檢到的文獻(xiàn)題目、摘要以及全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 7 個(gè)研究［8-9，13-14，17-19］，其中3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究［9，13-14］，4 個(gè)隊(duì)列研究［8，17-19］，發(fā)表文種均為英文。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的一般情況見(jiàn)表1、表2。其中，Krum 等［8］研究在隨訪3 個(gè)月時(shí)，RDN 組失訪6 例;隨訪6 個(gè)月時(shí)，RDN 組失訪19 例。

2. 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及發(fā)表性偏倚評(píng)價(jià):隨機(jī)對(duì)照研究，3 個(gè)研究［9，13-14］具體描述了隨機(jī)方法和分配隱藏方案，1 個(gè)研究［13］未使用盲法(表3)。根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NoS)對(duì)納入的隊(duì)列研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，納入研究的得分均為7 分以上，質(zhì)量較高，論證強(qiáng)度較強(qiáng)(表4)。對(duì)納入的7 項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，7 項(xiàng)研究均無(wú)發(fā)表偏倚(Begg 檢驗(yàn)，Z =0.548，P ＞0.05;Egger 檢驗(yàn)，t=1.33，P ＞0.05)。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的基線特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表3 納入隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3. Meta 分析結(jié)果

(1)RH 患者行RDN 與藥物治療術(shù)后隨訪6 個(gè)月的血壓改變比較分析:納入7 項(xiàng)研究共927 例患者。當(dāng)文獻(xiàn)限定在隨機(jī)對(duì)照研究時(shí)，3 項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P ＜0.0001，I2=96%;P =0.004，I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，術(shù)后6 個(gè)月RDN組與對(duì)照組收縮壓下降比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD－18.85 mmHg，95% CI－37.89 ～0.19，P =0.05)(1 mmHg=0.133 kPa)，但RDN 組舒張壓降低顯著高于對(duì)照組(WMD－7.08 mmHg，95% CI－13.25 ～－0.90，P =0.02)。當(dāng)數(shù)據(jù)限定在隊(duì)列研究時(shí)，4 項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.12，I2=48%;P=0.12，I2=48%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，術(shù)后6 個(gè)月RDN 組收縮壓和舒張壓下降顯著高于對(duì)照組(WMD－25.14 mmHg，95% CI－30.50 ～－19.77，P ＜0.00001;WMD－6.13 mmHg，95% CI－6.85 ～－5.42，P ＜0.00001)(圖2)。

(2)RH 患者行RDN 與藥物治療術(shù)后隨訪3 個(gè)月的血壓改變比較分析:納入4 項(xiàng)研究共254 例患者。當(dāng)文獻(xiàn)限定在隨機(jī)對(duì)照研究時(shí)，2 項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0;P =0.58，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，術(shù)后3 個(gè)月RDN組收縮壓和舒張壓下降顯著高于對(duì)照組(WMD－20.59 mmHg，95% CI－26.30 ～－14.89，P ＜0.00001;WMD－6.93 mmHg，95% CI－10.48～－3.38，P=0.0001)。當(dāng)數(shù)據(jù)限定在隊(duì)列研究試驗(yàn)時(shí)，2 項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P =0.62，I2=0;P=0.18，I2=44%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，術(shù)后3 個(gè)月RDN 組收縮壓和舒張壓下降顯著高于對(duì)照組(WMD－18.44 mmHg，95% CI－20.38 ～－16.51， P ＜ 0.00001; WMD－6.03 mmHg，95% CI－6.68 ～－5.38，P ＜0.00001)(圖3)。

表4 納入隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)(分)

圖2 Meta 分析比較RDN 組與對(duì)照組治療隨訪6 個(gè)月的SBP 和DBP 的改變

(3)當(dāng)研究限定為隨機(jī)對(duì)照研究，Bhatt 2014［14］研究被移除，2 項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性出現(xiàn)顯著降低(P =0.24，I2=27%;P =0.15，I2=51%)。Meta分析結(jié)果顯示，RDN 組與對(duì)照組相比，術(shù)后6 個(gè)月收縮壓顯著降低(WMD－27.40 mmHg，95% CI－32.26 ～－21.55，P ＜0.00001)。這一結(jié)果與之前RDN 組與對(duì)照組在術(shù)后6 個(gè)月收縮壓降低存在差異。

(4)當(dāng)血壓測(cè)量方式限定在動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，2 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究［13-14］顯示，RDN 組與對(duì)照組相比，術(shù)后6 個(gè)月RDN 組收縮壓和舒張壓下降值顯著高于對(duì)照組(WMD－8.87 mmHg，95% CI－12.88 ～－4.85，P ＜0.0001;WMD－7.43 mmHg，95% CI－10.37 ～－4.49，P ＜0.00001)。這一結(jié)果與之前RDN 術(shù)后6 個(gè)月收縮壓降低存在差異。

4. 不良事件:術(shù)后不良事件發(fā)生率較低，其中包括2 例死亡、2 例股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤、1 例腎動(dòng)脈夾層。最常見(jiàn)的不良事件是術(shù)中出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，術(shù)中均給予阿托品治療(表5)。

表5 納入研究術(shù)后不良事件

圖3 Meta 分析比較RDN 組與對(duì)照組治療隨訪3 個(gè)月的SBP 和DBP 的改變

討 論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入7 個(gè)［8-9，13-14，17-19］研究，其中3 個(gè)［9，13-14］隨機(jī)對(duì)照研究、4 個(gè)［8，17-19］隊(duì)列研究。納入的項(xiàng)中，隨機(jī)對(duì)照研究均有明確的隨機(jī)方法和分配隱藏方案。經(jīng)Begg 和Egger 檢驗(yàn)，明確了納入的7 項(xiàng)研究均無(wú)發(fā)表偏倚。納入的文獻(xiàn)均對(duì)所有患者進(jìn)行了至少3 個(gè)月的隨訪。本薈萃分析納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較高，研究真實(shí)可信。

在RH 患者中，對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta 分析結(jié)果顯示，術(shù)后6 個(gè)月RDN 可顯著降低舒張壓，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD－7.08 mmHg，95% CI－13.25 ～－0.90，P=0.02);而術(shù)后6 個(gè)月收縮壓降低，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD－18.85 mmHg，95% CI－37.89 ～0.19，P =0.05)。對(duì)隊(duì)列研究的Meta 分析結(jié)果顯示，術(shù)后6 個(gè)月RDN 可顯著降低舒張壓(WMD－6.13 mmHg，95% CI－6.85～－5.42，P ＜ 0.00001)和 收 縮 壓(WMD－25.14 mmHg，95% CI－30.50 ～－19.77，P ＜0.00001)。隨機(jī)對(duì)照研究與隊(duì)列研究中術(shù)后6 個(gè)月收縮壓降低結(jié)果不同。當(dāng)Bhatt2014［14］研究被移除后，RDN 組與對(duì)照組相比，術(shù)后6 個(gè)月收縮壓顯著降低(WMD－27.40 mmHg，95% CI－32.26 ～－21.55，P ＜0.00001)。這一結(jié)果與隨機(jī)對(duì)照研究術(shù)后6 個(gè)月收縮壓降低結(jié)果同樣不同。當(dāng)血壓測(cè)量方式限定在動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)時(shí)，RDN 組與對(duì)照組相比，術(shù)后6 個(gè)月RDN 組收縮壓和舒張壓下降顯著高于對(duì)照組(WMD－8.87 mmHg，95% CI－12.88 ～－4.85，P ＜0.0001;WMD－7.43 mmHg，95% CI－10.37 ～－4.49，P ＜0.00001)。這一結(jié)果與RCT術(shù)后6 個(gè)月收縮壓降低結(jié)果不同。

在納入的研究中，Esler 2010［13］、Pokushalov 2012［9］、Ewen 2014［17］、Zhang 2014［19］等文獻(xiàn)結(jié)果均支持RDN 可有效降低RH 患者血壓。然而B(niǎo)hatt 2014［14］研究人員總結(jié)報(bào)道稱:RDN 與假手術(shù)對(duì)照相比，RH 患者術(shù)后6 個(gè)月收縮壓未顯著下降。這與之前發(fā)表的腎去神經(jīng)臨床數(shù)據(jù)矛盾。出現(xiàn)此現(xiàn)象，一個(gè)潛在的原因可能是假手術(shù)對(duì)照組霍桑效應(yīng)的存在，另一個(gè)可能是Bhatt2014［14］設(shè)定了收縮壓下降大于 5 mmHg 的有效性界值。此外，盡管Bhatt2014［14］研究是一項(xiàng)大規(guī)模(535 例)、隨機(jī)、前瞻性、單盲研究，或許可能會(huì)降低霍桑效應(yīng)，但是其還是存在局限性:在假手術(shù)對(duì)照組添加了安體舒通等抗高血壓藥物(其作用機(jī)制類似于RDN 的作用機(jī)制);Bhatt 2014［14］是多中心研究，每個(gè)中心具有各自的特點(diǎn)，存在一定的中心異質(zhì)性;缺乏客觀評(píng)價(jià)RDN 去神經(jīng)的有效性;最后，在Bhatt 2014［14］RDN組報(bào)道的收縮壓改變存在較大的差異，這一差異可能是由于某一特定亞組試驗(yàn)引起，并且存在一定的時(shí)間因素影響。進(jìn)一步甄別RH 和探索亞組試驗(yàn)或許能夠更好地支持RDN 的臨床應(yīng)用。

需要強(qiáng)調(diào)的是，RH 行RDN 與藥物治療的療效比較結(jié)果可能存在誤導(dǎo)。RDN 不能施行于所有患者，其優(yōu)勢(shì)可能由選擇偏倚造成。同時(shí)，由于介入器材的改進(jìn)和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的積累，RDN 技術(shù)的不斷改進(jìn)，不同時(shí)期的研究會(huì)有一定的局限性。

本Meta 分析尚存在一定局限性，本研究為保證入選文獻(xiàn)的質(zhì)量，納入研究的文獻(xiàn)較少，僅納入3 篇隨機(jī)對(duì)照研究，4 篇隊(duì)列研究。由于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)RDN 的隨機(jī)對(duì)照研究，其相關(guān)研究納入的患者較少，所以本研究中未納入中文文獻(xiàn)。

綜上所述，RDN 可顯著降低RH 患者舒張壓，但對(duì)降低收縮壓療效不明確。RDN 不良事件發(fā)生率較低，具有良好的安全性。高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心研究及術(shù)后長(zhǎng)期隨訪是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

［1］Sarafidis PA，Georgianos P，Bakris GL. Resistant hypertension—itsidentification and epidemiology. Nat Rev Nephrol，2013，9:51-58.

［2］Kumbhani DJ，Steg PG， Cannon CP，et al. Resistant hypertension:a frequent and ominous finding among hypertensive patients with atherothrombosis. Eur Heart J，2013，34:1204-1214.

［3］Smith SM，Gong Y，Handberg E，et al. Predictors and outcomes of resistant hypertension among patients with coronary artery disease and hypertension. J Hypertens，2014，32:635-643.

［4］Calhoun DA，Jones D，Textor S，et al. Resistant hypertension:diagnosis，evaluation，and treatment-a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension，2008，51:1403-1419.

［5］孫寧玲，霍勇，王繼光，等. 難治性高血壓診斷治療中國(guó)專家共識(shí).中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2013，21:69-74.

［6］盧成志.2013 ESC 腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)專家共識(shí)解讀. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志，2013，7:72-75.

［7］Hering D，Lambert EA，Marusic P，et al. Substantial reduction in single sympathetic nerve firing after renal denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension，2013，61:457-464.

［8］Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al. Catheter-basedrenal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet，2009，373:1275-1281.

［9］Pokushalov E，Romanov A，Corbucci G，et al. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension. J Am Coll Cardiol，2012，60:1163-1170.

［10］Ahmed H，Neuzil P， Skoda J，et al. Renal sympathetic denervation using an irrigated radiofrequency ablation catheter for the management of drug-resistant hypertension. JACC Cardiovasc Interv，2012，5:758-765.

［11］Gosain P，Garimella PS，Hart PD，et al. Renal sympathetic denervation for treatment of resistant hypertension:a systematic review.J Clin Hypertens，2013，15:75-84.

［12］Liu M，Chen J，Liu C，et al. Catheter-based renal sympathetic denervation is effective in reducing office and ambulatory blood pressure in patients with resistant hypertension. Int J Cardiol，2014，172:259-260.

［13］Esler MD，Krum H，SobotkaPA，et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 trial):a randomized controlled trial. Lancet，2010，376:1903-1909.

［14］Bhatt DL，Kandzari DE，O＇Neill WW，et al.A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med，2014，370:1393-1401.

［15］Furlan AD，Pennick V，Bombardier C，et al. 2009 updated method guidelines for systematic reviews in the Cochrane Back Review Group.Spine (Phila Pa 1976)，2009，34:1929-1941.

［16］吳泰相，劉關(guān)鍵.隱蔽分組(分配隱藏)和盲法的概念、實(shí)施與報(bào)告.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7:222-225.

［17］Ewen S，Mahfoud F，Linz D，et al. Effects of renal sympathetic denervation on exercise blood pressure，heart rate，and capacity in patients with resistant hypertension. Hypertension，2014，63:839-845.

［18］Mahfoud F，Urban D，Teller D，et al. Effect of renal denervation on left ventricular mass and function in patients with resistant hypertension:data from a multi-centre cardiovascular magnetic resonance imaging trial.Eur Heart J，2014，35:2224-2231.

［19］Zhang ZH，Yang K，Jiang FL，et al. The effects of catheter-based radiofrequency renal denervation on renal function and renal artery structure in patients with resistant hypertension. J Clin Hypertens，2014，16:599-605.