陳永青 李偉林 張君利 王才黨 洪小兵 朱光輝 浙江省臺(tái)州市中醫(yī)院 臺(tái)州 318000

替比夫定恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎臨床研究

陳永青 李偉林 張君利 王才黨 洪小兵 朱光輝 浙江省臺(tái)州市中醫(yī)院 臺(tái)州 318000

慢性乙型肝炎；替比夫定；恩替卡韋；序貫治療

慢性乙型肝炎（CHB）的首要治療目標(biāo)是清除或持久性抑制HBV在體內(nèi)的復(fù)制，從而減輕肝臟的炎癥、壞死和纖維化病變，減少和阻止肝硬化及肝細(xì)胞性癌的發(fā)生[1]。恩替卡韋與替比夫定是目前公認(rèn)的兩種具有強(qiáng)效抗病毒活性的核苷類(lèi)似物[2-3]。筆者以替比夫定序貫恩替卡韋治療（這種序貫不是指南中明確反對(duì)的當(dāng)一種藥品出現(xiàn)耐藥后再改用藥物的序貫）與初始即用恩替卡韋的患者為研究對(duì)象，觀察兩組治療相應(yīng)階段血清HBV DNA、HBeAg及生化學(xué)的變化情況，報(bào)道如下。

1 臨床資料

選取2011年7月—2013年5月本院肝病門(mén)診或住院治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者62例，采用拋硬幣的方法隨機(jī)分為序貫組與初始組，兩組年齡、性別、病程、肝功能及病毒指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

組別序貫組初始組n/例33 29年齡/歲38.17±11.11 39.43±10.04性別（男/女）26/7 23/6病程/年12.23±13.63 7.24±6.63 HBV-DNA/（Log10copies/mL）5.62±2.61 5.24±2.43 HBeAg/（S/CO）272±174 248±152 ALT/（U/L）212.13±67.32 207.06±62.08

所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①均具HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA定量≥1×104copies/mL，ALT＞2ULN；②治療前6個(gè)月均未接受免疫調(diào)節(jié)劑和抗病毒治療；③臨床上無(wú)明顯肝硬化表現(xiàn)。排除自身免疫性肝炎、重疊甲丙丁戊型肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎等患者。兩組患者均簽署知情同意書(shū)。

2 治療方法

在患者知情同意下，序貫組先予替比夫定片600mg治療（商品名：素比伏）12周，繼予恩替卡韋片0.5mg（商品名：博路定）治療；初始組開(kāi)始即予恩替卡韋片0.5mg治療。兩種藥物均口服，1天1次，治療24周。恩替卡韋片空腹服用（餐前或餐后至少2h）。兩組初期護(hù)肝治療均口服甘草酸二胺腸溶膠150mg，1天3次，療程4周。

觀察指標(biāo)：肝功能：復(fù)常前每2周檢查1次，復(fù)常后每個(gè)月檢查1次；病毒學(xué)指標(biāo)：分別于治療4、12、24周各檢測(cè)1次，包括乙肝五項(xiàng)和HBVDNA定量。生化指標(biāo)、乙肝五項(xiàng)和HBV-DNA定量分別采用雅培全自動(dòng)生化檢測(cè)儀、化學(xué)發(fā)光法和實(shí)時(shí)熒光定量PCR法進(jìn)行檢測(cè)。HBV-DNA最低檢測(cè)值為1000copies/mL。治療過(guò)程中每12周檢測(cè)1次肌酸激酶（CK），觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用配對(duì)t檢驗(yàn)，若組間及組內(nèi)比較符合正態(tài)分布者進(jìn)行t檢驗(yàn)，不符合者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1兩組各時(shí)間點(diǎn)ALT水平比較 治療2、4周序貫組ALT下降明顯，與初始組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療8、12、24周兩組ALT值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

3.2兩組生化指標(biāo)復(fù)常數(shù)比較 治療4、8、12周，序貫組生化復(fù)常優(yōu)于初始組（P＜0.05，P＜0.01），見(jiàn)表3。

3.3兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較 治療24周序貫組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率優(yōu)于初始組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3.4兩組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況比較 治療后兩組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

4 討論

HBV感染者肝硬化或肝癌發(fā)生率及肝臟相關(guān)死亡率與血清HBV-DNA水平呈正相關(guān)，HBV DNA持續(xù)高水平是肝硬化和肝癌發(fā)生的高危因素[5]。HBV DNA是目前公認(rèn)的考核慢乙肝治療效果的最佳指標(biāo)，HBV DNA下降情況直接反映了患者對(duì)抗病毒藥物的應(yīng)答情況[6]。恩替卡韋能強(qiáng)效而持久抑制病毒復(fù)制，是一線抗病毒藥物，但資料顯示其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率不高[7]；替比夫定也能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，但其屬于L-核苷類(lèi)似物，耐藥率偏高。我們以往臨床觀察到，服用恩替卡韋初期2～4周，出現(xiàn)肝功能波動(dòng)，轉(zhuǎn)氨酶升高者較多，本研究亦證明了此點(diǎn)；本臨床研究中序貫組則避免了轉(zhuǎn)氨酶的反跳現(xiàn)象，能促進(jìn)肝功能盡快復(fù)常。此機(jī)理不能單以HBV-DNA快速下降誘發(fā)機(jī)體免疫失衡相關(guān)來(lái)解釋。我們通過(guò)對(duì)兩組進(jìn)行為期24周的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，兩組治療4、12、24周各時(shí)間點(diǎn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種藥物治療12周內(nèi)均具有強(qiáng)效持續(xù)的抑制乙肝病毒作用。序貫組替比夫定直接改為恩替卡韋也未觀察到HBV-DNA和轉(zhuǎn)氨酶上升，顯示在替比夫定明顯抑制HBV-DNA的基礎(chǔ)上改用恩替卡韋能維持前者的抑制病毒作用。

HBeAg陽(yáng)性慢乙肝抗病毒療法理想的治療終點(diǎn)是HBV-DNA檢測(cè)不到（PCR法）、HBeAg血清轉(zhuǎn)換及ALT復(fù)常。出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程是免疫清除病毒過(guò)程，也是病情緩解的重要標(biāo)志。本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療4、12周時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但治療24周序貫組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于初始組，為18.2%比10.3%（P＜0.05）。有研究顯示，替比夫定在抑制HBV復(fù)制的同時(shí)也降低了調(diào)節(jié)性體細(xì)胞（CD4+CD25+Treg）的比例[8]；另有研究發(fā)現(xiàn)，替比夫定有一定促Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡作用[9]，提示替比夫定可能具有一定免疫調(diào)節(jié)作用，此或?yàn)槠渚哂休^高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的原因之一。本觀察中序貫組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于初始組,提示在免疫清除期，初始以替比夫定3個(gè)月早期調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，意義非常。

表2 兩組治療后ALT水平比較（） U/L

表2 兩組治療后ALT水平比較（） U/L

注：與序貫組比較，*P＜0.05

組別序貫組初始組n/例33 29治療前212.13±67.32 207.06±62.08治療2周160.05±40.14 235.63±70.25*治療4周108.41±39.27 170.23±40.42*治療8周65.18±32.21 66.41±33.38治療12周50.13±20.32 48.17±24.60治療24周29.16±16.54 30.22±19.25

表3 兩組生化指標(biāo)復(fù)常數(shù)比較 例（%）

表4 兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較 例（%）

表5 兩組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)情況比較 例（%）

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華流行病學(xué)雜志，2006，27（1）：79-88.

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2013-09-28