葉佐武 石佳娜 王小軍 浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州 310012

華法林與中藥相互作用的用藥監(jiān)護(hù)

葉佐武 石佳娜 王小軍 浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州 310012

藥學(xué)監(jiān)護(hù)；華法林；中藥；相互作用

華法林為雙香豆素類中效抗凝劑。其作用機(jī)制為競爭性對抗維生素K作用，抑制肝細(xì)胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。用于治療血栓栓塞性疾?。恢委熓中g(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成，并可作心肌梗塞的輔助用藥；對曾有血栓栓塞病患者及有術(shù)后血栓并發(fā)癥危險者，可予預(yù)防性用藥。華法林個體差異大，過量易導(dǎo)致各種出血，而過低則達(dá)不到治療效果，因此需要注意監(jiān)測華法林國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）。華法林導(dǎo)致的早期出血表現(xiàn)有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、傷口出血，月經(jīng)量過多等?，F(xiàn)對服用華法林期間聯(lián)合使用中草藥方劑，致使嚴(yán)重出血不良反應(yīng)1例分析。報道如下。

1 病例介紹

1.1一般資料 患者，女，61歲，農(nóng)民，身高155cm，體質(zhì)量45kg?；颊?年前于因頭暈跌倒后1h后出現(xiàn)胸悶，伴呼吸困難，偶有咳嗽，無咳痰，無胸痛，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“右心衰”（具體診治經(jīng)過不詳），治療后好轉(zhuǎn)。4年來癥狀偶有發(fā)作，與活動或與季節(jié)無明顯關(guān)系，未予治療。半年前感冒后再發(fā)胸悶，出現(xiàn)雙下肢浮腫，未予重視，期間癥狀加重，曾于2個月前住院治療，查心超示“肺動脈高壓、三尖瓣重度返流”，腹部彩超示肝淤血；心電圖示：房撲，電軸右偏；診斷：肺動脈高壓、房撲、右心衰。予吸氧、速尿、螺內(nèi)酯利尿、地高辛強(qiáng)心、華法林抗凝、曲美他嗪營養(yǎng)心肌等治療后好轉(zhuǎn)。5天前患者自服草藥（具體不詳）后患者嘴唇紫紺，皮膚黃染，雙下肢水腫，伴疼痛，程度較劇，性質(zhì)不詳，不能走路，胸悶氣促，否認(rèn)胸痛、否認(rèn)頭暈頭痛等不適，之后繼續(xù)服用草藥3天，水腫疼痛加重，于2012年11月2日收治入院。入院診斷：①原發(fā)性肺動脈高壓，心房撲動，心功能Ⅲ級；②雙下肢腫疼痛待查：栓塞？感染？；③貧血原因待查。

既往體一般，否認(rèn)高血壓、糖尿病等疾病史，否認(rèn)明顯的食、藥物過敏史。

1.2華法林藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入院后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）變化見圖1。查凝血酶原時間（PT）140.7s，大便隱血（+），血紅蛋白58g/L，查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝有3cm×4cm血腫1個，左側(cè)腹股溝有6cm×7cm血腫1個，周圍均有散在淤青。左臀部有一個直徑約5cm淤青。

圖1 住院期間患者INR變化

臨床藥師懷疑為華法林[1-2]引起的不良反應(yīng)，立即停用華法林，監(jiān)測INR、大便隱血，當(dāng)INR范圍9.0以上時，肌注維生素K1 5mg，鑒于患者出血風(fēng)險較高，必要時輸注凝血因子[3]。血液科會診后，主管醫(yī)師根據(jù)會診意見和臨床藥師建議，醫(yī)囑開具維生素K1，并輸入新鮮血漿。

1.3藥物不良反應(yīng)因素分析 經(jīng)中藥師辨認(rèn)，草藥方中有丹參、冬瓜皮、豬苓、土茯苓等中藥，研究表明[4-5]，丹參能增加華法林的血藥濃度，改變藥代動力學(xué)參數(shù)，從而延長凝血時間，導(dǎo)致出血?；颊吒斡傺Y狀明顯，肝功能損傷，導(dǎo)致凝血因子合成受損而使華法林效應(yīng)增強(qiáng)，更易引起出血。經(jīng)治療，患者腹溝股及臀部血腫消失，且瘀斑面積減少，監(jiān)測INR 4.90，凝血酶原時間52.3s。出院15天臨床藥師電話回訪患者瘀斑消失，未有牙齦出血、大便變黑、腹部疼痛等癥狀。

2 討論

中草藥與華法林聯(lián)用可能發(fā)生一定的或潛在的相互作用，增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，加重出血的危險性或顯著增加血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生。中藥與華法林聯(lián)用時需要注意監(jiān)測INR，與能增強(qiáng)抗凝作用的中藥制劑與華法林聯(lián)用時需要降低華法林的劑量，應(yīng)注意INR的變化，必要時降低華法林的劑量，或減少甚至停用中藥制劑。

2.1增加抗凝作用的中草藥 該類藥物與華法林聯(lián)用可使PT和INR值增加，原因可能與以下兩方面有關(guān)：①藥效學(xué)作用，所合用中藥有拮抗VitK的作用，或抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生VitK，使VitK吸收減少而影響凝血酶原合成而增強(qiáng)華法林的作用；或合用藥物干擾了血小板功能，合用藥物中具有抗血小板作用的物質(zhì)，導(dǎo)致華法林抗凝作用增強(qiáng)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重出血；②合用藥物影響了華法林的吸收、分布和代謝。華法林通過消化道吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用，凡是可影響其吸收的藥物均可能影響華法林的作用；華法林自身有很高的蛋白結(jié)合率，如果與同樣有很高蛋白結(jié)合率的藥物一起使用，可置換出與血漿蛋白結(jié)合的華法林，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強(qiáng)；代謝方面，S-華法林主要是由CYP2C9催化成無活性的7-羥基產(chǎn)物，R-華法林部分由CYP1A2代謝成6，8-羥基產(chǎn)物，另一部分由CYP3A4代謝成10-羥基產(chǎn)物，因而影響這些酶的底物可影響華法林的作用，特別是影響CYP2C9的藥物更具有臨床意義，CYP2C9同工酶的底物及誘導(dǎo)劑都可減慢華法林代謝，增強(qiáng)抗凝作用。

2.1.1丹參及其制劑 對于丹參和華法林之間的交互作用機(jī)制目前尚不清楚，曾有文獻(xiàn)報道[6]丹參有抑制血小板聚集的作用，可能與華法林發(fā)生協(xié)同作用。

2.1.2銀杏制劑 可通過抑制血小板激活因子，使血小板聚集減少，與華法林聯(lián)用增加出血的危險性。有報道[7]加用銀杏葉或蒺藜制劑后明顯增強(qiáng)華法林的抗凝強(qiáng)度導(dǎo)致發(fā)生出血并發(fā)癥的。

2.1.3當(dāng)歸與華法林相互作用的機(jī)制 植物化學(xué)分析表明當(dāng)歸中含有許多香豆素衍生物和活性成分，從而產(chǎn)生抗凝和抗心律失常作用。當(dāng)歸與華法或具協(xié)同作用。

2.1.4黃連、黃柏 含有的小檗堿能競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離的華法林增加，抗凝作用增強(qiáng)。有報道[8]1例服用華法林患者分別合用麝香保心丸、黃連清火丸致皮下瘀斑。

2.1.5其他中草藥 大蒜、南非鉤麻、番木瓜、小白菊、生姜、甘草、紫苜蓿、茴芹、旱芹、母菊、川芎、紅花、桃仁、益母草、姜黃、莪術(shù)、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荊三棱、雞血藤、赤芍、王不留行等。

2.2減弱其抗凝作用的中草藥

2.2.1人參、西洋參 人參和西洋參減弱華法林抗凝作用的機(jī)制可能是其含有的多種人參皂苷，可誘導(dǎo)肝臟的CYP酶系統(tǒng)而增加華法林的代謝。

2.2.2其他中草藥 茶葉、貫葉、連翹、寧夏枸杞、地榆、蒲黃、血余炭、藕節(jié)、小薊、側(cè)柏、龍牙草、仙鶴草、棕櫚、茜草、苧麻、白茅根、視角、刺兒菜等。

2.3食物與華法林相互作用 ①具有增加抗凝作用的食物：大蒜、芒果、木瓜、生姜、葡萄柚汁、魚油、核桃仁等；②具有減弱其抗凝作用的食物：富含維生素K的食物：酸奶酪、豬肝、蛋黃、豆類、胡蘿卜、西紅柿、紅花油、大豆油、海藻類、綠葉蔬菜（菠菜、油菜、生菜、包心菜）及梨、蘋果、桃、桔子等。綠葉蔬菜富含維生素K，每100g蔬菜中維生素K含量為：菠菜380mg，深綠葉生菜315mg，包心菜145mg。

［1］朱丹，李雪麗，黃秀蘭,等.華法林臨床應(yīng)用及出血不良反應(yīng)介紹［J］.中國藥物警戒，2009，6（12）：737.

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［3］鄭策，李錦，毛璐，等.藥物相互作用致華法林抗凝作用增強(qiáng)引起出血的病例分析［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8（6）：356-357.

［4］韓貴俊，湯素芹.華法林和中藥丹參、人參等的交互作用的研究進(jìn)展［J］.中國自然醫(yī)學(xué)雜志，2007，9（5）：453.

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［6］王晉，馬成禹.丹參粉針劑與丹參注射液加速穩(wěn)定性及血小板聚集功能的研究［J］.中國藥學(xué)雜志，1996，31：730-732.

［7］唐關(guān)敏.銀杏葉及蒺藜制劑對華法林抗凝作用的影響［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2007，29（8）：868.

［8］耿同超.華法林分別合用麝香保心丸黃連清火丸致皮下瘀斑1例［J］.不良反應(yīng)，2004，2（4）：62.

2013-09-15

浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會臨床藥學(xué)科研專項(xiàng)（No.2012LY014）