劉 君 楊艷芳 綜述 顧 林 審校

·綜 述·

曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

劉 君 楊艷芳 綜述 顧 林 審校

曲妥珠單抗是人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的特異性抑制劑，在HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療中的應(yīng)用日益廣泛。大規(guī)模的隨機、對照臨床試驗證實，新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗與單純化療比較能顯著提高病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率。在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用拉帕替尼較單用曲妥珠單抗可大大提高pCR率。蒽環(huán)與非蒽環(huán)類化療藥物均可作為曲妥珠單抗的聯(lián)合用藥，內(nèi)分泌治療也可作為雌激素受體陽性患者的聯(lián)合用藥。pCR是曲妥珠單抗新輔助治療后生存獲益的獨立預(yù)后因素，HER-2轉(zhuǎn)陰而未達(dá)到pCR的患者為不良預(yù)后因素。本文將對曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

曲妥珠單抗 新輔助治療 人表皮生長因子受體-2 乳腺癌

曲妥珠單抗是一種特異性針對人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）胞外區(qū)的人源化單克隆抗體，目前在HER-2陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療［1-3］和轉(zhuǎn)移性一線治療［4-5］中的作用已被公認(rèn)。新輔助治療作為圍手術(shù)期的一種治療方式在早期或局部晚期乳腺癌的術(shù)前治療中已被推廣應(yīng)用。對于HER-2陽性乳腺癌患者，新輔助化療同時聯(lián)合使用曲妥珠單抗療效優(yōu)于單純化療。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已將曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療首選。本文將就曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 曲妥珠單抗新輔助治療的Ⅲ期臨床試驗

2001年美國德克薩斯大學(xué)M.D.Anderson腫瘤中心對通過術(shù)前活檢確定HER-2陽性，并可手術(shù)的乳腺癌患者進(jìn)行了一項Ⅲ期臨床試驗研究，其目的是評價新輔助化療加用曲妥珠單抗是否可增加pCR率［6］。該研究的化療方案為4個療程紫杉醇序貫4個療程FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）。曲妥珠單抗給藥方式為周方案，與化療同時開始使用，共持續(xù)24周。研究預(yù)期為加用曲妥珠單抗后pCR率從21%升高至41%，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)加用曲妥珠單抗后pCR率從26.3%提升至65.2%，增幅高達(dá)38.9%（P=0.016），明顯超過預(yù)期。2007年后續(xù)研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗治療組總pCR率為60%，1和3年無病生存率（disease-free survival，DFS）在曲妥珠單抗聯(lián)合化療組和化療組分別是100%vs.94.7%和100%vs.85.3%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［7］。

新輔助赫賽汀試驗（NOAH）是一項大規(guī)模國際多中心的Ⅲ期臨床試驗，研究對象為HER-2陽性局部晚期或炎性乳腺癌患者，目的是探討新輔助化療加用曲妥珠單抗治療1年對無事件生存（event-free survival，EFS）的影響［8］。化療給藥方案為3個療程AT（多柔比星+紫杉醇），序貫4個療程紫杉醇，序貫3個療程CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶）。所有患者在化療結(jié)束后開始放療。曲妥珠單抗與化療同時使用，化療結(jié)束后繼續(xù)使用至1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗后在有效率上僅優(yōu)于化療組（87%vs.74%，P=0.02），pCR率分別為43%和22%（P=0.007）。中位隨訪3年，發(fā)現(xiàn)使用曲妥珠單抗后EFS率提高15%（71%vs.56%，P= 0.013）。

德國乳腺/婦科腫瘤研究組（Gepar Quattro）進(jìn)行了一項多中心、非隨機的Ⅲ期臨床試驗研究，是研究蒽環(huán)-紫杉類為基礎(chǔ)的新輔助化療同時使用曲妥珠單抗的有效性［9］。納入人群為激素受體陰性的局部晚期（臨床分期為T3或T4）患者，或激素受體陽性合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。患者首先接受4個療程EC（表柔比星+環(huán)磷酰胺）方案化療，然后被隨機分到EC-T組（多西他賽單藥4個療程）；EC-TX組（多西他賽聯(lián)合卡培他濱4個療程）；EC-T-X組（4個療程卡培他濱序貫4個療程多西他賽）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2陽性乳腺癌患者的pCR率較HER-2陰性者提高1倍，分別為31.7%和15.7%（P＜0.001）。該研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)-紫衫類為基礎(chǔ)的新輔助化療可提高pCR率，同時未增加臨床相關(guān)的早期毒性反應(yīng)。

Gepar Quattro進(jìn)行的GBG44試驗［10］是一項隨機的Ⅲ期臨床試驗，目的是比較拉帕替尼和曲妥珠單抗在新輔助治療上的優(yōu)劣，pCR為首要終點。620例患者被隨機分到拉帕替尼組和曲妥珠單抗組，聯(lián)合化療方案為4個療程EC（表柔比星+環(huán)磷酰胺）序貫4個療程多西他賽。結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉帕替尼組pCR率為22.7%，低于曲妥珠單抗組的30.3%（P＜0.04）。該研究認(rèn)為除非有新的試驗結(jié)果，否則拉帕替尼不推薦在新輔助治療中應(yīng)用。NSABP B-41試驗［11］在529例可手術(shù)的HER-2陽性乳腺癌患者中比較新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者同時使用的療效。化療方案為AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺），序貫周方案紫杉醇。在使用紫杉醇的同時患者隨機分為曲妥珠單抗周劑量組、拉帕替尼1 250 mg/d組，周方案曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼750 mg/d，直至手術(shù)，所有患者在術(shù)后繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療至52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)pCR率在曲妥珠單抗組為52.5%（93/177）、拉帕替尼組為53.2%（91/171）、兩藥聯(lián)合組為62%（106/171）。該研究發(fā)現(xiàn)拉帕替尼和曲妥珠單抗組pCR率相似，兩藥聯(lián)合組pCR率雖然有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Neo ALTTO試驗［12］與NSABP B-41試驗設(shè)計相同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)pCR率在聯(lián)合用藥組為51.3%、拉帕替尼組為24.7%、曲妥珠單抗組為29.5%。聯(lián)合用藥組與曲妥珠單抗組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 1），拉帕替尼組和曲妥珠單抗組在療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.34）。

2 曲妥珠單抗新輔助治療的Ⅱ期臨床試驗

幾項Ⅱ期臨床試驗嘗試了非蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合的新輔助治療方案。GETN（A）-1 Trial試驗［13］化療方案為多西他賽和/或卡鉑，曲妥珠單抗術(shù)前為周方案、術(shù)后為3周方案，140例患者中73例接受了多西他賽聯(lián)合卡鉑、67例患者接受了單藥多西他賽。2007年該研究的初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床CR和部分緩解（partial response，PR）率分別為85%和10%，pCR率為43%。2010年更新數(shù)據(jù)表明中位隨訪為48.3個月，無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）為73.2%，總生存率（overall survival，OS）為91.87%［14］。Wildiers等［15］證實多西他賽聯(lián)合卡培他濱的pCR率為15%，加用曲妥珠單抗后pCR率可提高到40%。Limentani等［16］選用了高劑量的多西他賽聯(lián)合長春瑞濱化療方案加用曲妥珠單抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例（39%）患者達(dá)到pCR，29例（94%）患者達(dá)到臨床CR。該方案雖然療效較高，但由于化療藥物劑量過大，粒細(xì)胞缺乏后發(fā)熱發(fā)生率較高，因此應(yīng)嘗試降低化療劑量的治療方案。Bayraktar等［17］在一項回顧性研究中分析了曲妥珠單抗與含蒽環(huán)類和非蒽環(huán)類化療方案聯(lián)合使用對pCR、RFS和OS的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)含蒽環(huán)類方案在pCR、RFS和OS方面均優(yōu)于非蒽環(huán)類方案。

3 曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療的新輔助臨床試驗

TBCRC 006［18］是一項多中心的Ⅱ期臨床試驗研究，其目的是探討不使用化療的情況下，僅采用抗HER-2和抗雌激素受體治療的新輔助治療療效。試驗共納入66例Ⅱ期或Ⅲ期的HER-2陽性乳腺癌患者，所有患者均接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼，時間為12周，其中激素受體（estrogen receptor，ER）陽性者同時使用來曲唑（絕經(jīng)前者加用促黃體生成素釋放激素激動劑）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體pCR率是27%，其中ER陰性者為36%，ER陽性者為21%。Gianni等［19］也發(fā)現(xiàn)在HER-2陽性乳腺癌患者中僅使用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗同樣有效，ER陽性和陰性患者的pCR率分別是6%和29%。該研究因在ER陽性患者中未加入抗雌激素治療，因此其pCR率偏低。綜合以上2項研究可以看出，對于HER-2陽性乳腺癌患者即使不采用化療，單純使用抗HER-2治療和/或聯(lián)合抗雌激素受體治療也可獲得部分pCR率，因此發(fā)現(xiàn)這部分人群的生物標(biāo)記物而使其免受“化療之苦”值得深入研究。

4 曲妥珠單抗新輔助治療后HER-2狀態(tài)改變及pCR的意義

Mittendorf等［20］重點研究了新輔助治療前后HER-2狀態(tài)的變化。142例HER-2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗新輔助治療后有72例（50.7%）達(dá)到pCR，對未達(dá)到pCR患者中的25例殘余癌組織可重新檢測HER-2狀態(tài)，其中8例（32%）檢測結(jié)果為陰性。中位隨訪37個月發(fā)現(xiàn)HER-2轉(zhuǎn)陰是RFS的不良預(yù)后因素，與HER-2狀態(tài)未發(fā)生改變者比較其RFS率降低37.5%（50%vs.87.5%，P=0.04）。該研究建議使用曲妥珠單抗新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者應(yīng)該重新檢測HER-2狀態(tài)，而對于轉(zhuǎn)陰的人群應(yīng)該選擇新的輔助治療方法。Guarneri等［21］研究發(fā)現(xiàn)單純化療較化療聯(lián)合曲妥珠單抗更易發(fā)生HER-2丟失，化療組和化療聯(lián)合曲妥珠單抗組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（40%vs.14.7%，P=0.019）。并還發(fā)現(xiàn)HER-2轉(zhuǎn)陰者與始終HER-2陽性者相比復(fù)發(fā)率有增高趨勢。另外，研究者還注意到經(jīng)新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險增高，與pCR者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028）。Kim等［22］也證實pCR可預(yù)測長期生存獲益，pCR與未達(dá)到pCR的患者在5年無局部復(fù)發(fā)時間（100%vs.95%，P=0.011）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間（96%vs.80%，P＜0.011）、RFS（196%vs.79%，P＜0.011）和OS（95%vs.84%，P=0.006）方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 結(jié)語

以上臨床試驗表明曲妥珠單抗新輔助治療能顯著提高HER-2陽性乳腺癌患者pCR率，結(jié)果從31.7%到65.2%不等，產(chǎn)生差異的原因應(yīng)該與各試驗中患者的腫瘤分期、化療方案、化療強度不統(tǒng)一有關(guān)。拉帕替尼作為同時抑制表皮生長因子受體（EGFR）和HER-2的雙靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，在新輔助治療中同樣具有療效價值，但推廣應(yīng)用尚未普及。Ⅱ期臨床研究證實非蒽環(huán)類藥物的化療方案與曲妥珠單抗聯(lián)合使用同樣有效，但缺乏隨機對照試驗。曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療是雌激素受體陽性乳腺癌患者的另一種新輔助選擇，對于雌激素受體陰性的患者使用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼也有36%pCR率，值得深入研究。使用曲妥珠單抗新輔助治療后未達(dá)到pCR的患者中有14.7%～32.0%發(fā)生HER-2轉(zhuǎn)陰，因此對于未達(dá)pCR的患者應(yīng)該重新檢測HER-2狀態(tài)，對于轉(zhuǎn)陰的人群應(yīng)該選擇新的輔助治療方法。pCR是HER-2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗新輔助治療后生存獲益的獨立預(yù)后因素，因此術(shù)前曲妥珠單抗新輔助治療對于HER-2陽性乳腺癌患者的長期生存有預(yù)測意義。

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（2013-12-27收稿）

（2014-05-15修回）

劉君 博士，副主任醫(yī)師。專業(yè)方向為乳腺癌外科治療及乳腺癌分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

E-mail：dr_liujun@126.com

·讀者·作者·編者·

阿司匹林可降低癌癥發(fā)病率

據(jù)《每日郵報》報道，一項綜述性研究發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林可降低癌癥發(fā)病風(fēng)險。倫敦大學(xué)的杰克教授稱，雖然每日服用75 mg即可，然而服用阿司匹林的潛在副作用（其中包括卒中和內(nèi)出血）是致命的。

該研究表明，如果每位年齡在50～64歲的英國人服用阿司匹林達(dá)10年，每年就可挽救6 000人免于死亡-4 000名男性和2 000名女性。由于內(nèi)出血和卒中，服藥的潛在副作用是在20年中引發(fā)了18 000例死亡。也就是說，若有1 000人服用阿司匹林10年，會有17人因此獲益，2人因此死亡。

該科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，長期服用低劑量的阿司匹林對預(yù)防消化道癌癥具有最顯著的效果。將結(jié)直腸癌的發(fā)病率降低了35%，死亡率降低了40%。同樣的，胃癌和食道癌的發(fā)病率也降低了30%。，死亡率分別降低了35%與50%。但是阿司匹林對其他癌癥類型作用甚微。降低肺癌發(fā)病率5%，降低前列腺癌發(fā)病率10%。對乳腺癌的預(yù)防率為10%，對乳腺癌死亡率的預(yù)防率為5%。

——引自“醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)”

Advanced research on neoadjuvant therapy with trastuzumab in HER2-positive breast cancer

Jun LIU,Yanfang YANG,Lin GU

Lin GU;E-mail:gulindr@yahoo.com
The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy Tianjin,Tianjin 300060,China

Trastuzumab is a specific inhibitor against human epidermal growth factor receptor-2(HER-2).Trastuzumab is widely used in the neo-adjuvant treatment of HER-2 breast cancer.Large-scale randomized and controlled clinical trials have demonstrated that pathologic complete response rates(pCRs)were significantly increased with neo-adjuvant trastuzumab therapy plus chemotherapy than with regular chemotherapy.The use of trastuzumab plus chemotherapy with lapatinib supplements could further improve pCR rates.Anthracycline and non-anthracycline drugs could both be used concurrently with trastuzumab.Endocrine therapy could be used as an alternative for estrogen receptor-positive patients.pCR is a powerful predictor of long-term outcomes in HER-2 positive patients under neo-adjuvant therapy with trastuzumab.However,patient loss of HER-2 expression with residual disease after neo-adjuvant therapy with trastuzumab is a poor prognostic factor.This study paper will provide a review of related research.

trastuzumab,neo-adjuvant therapy,HER-2,breast cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20132207

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

顧林 gulindr@yahoo.com