尚芝群 馬 媛 田 晶 韓瑞發(fā) 牛遠(yuǎn)杰

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

前列腺癌中雄激素受體的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展*

尚芝群 馬 媛 田 晶 韓瑞發(fā) 牛遠(yuǎn)杰

雄激素受體（androgen receptor，AR）作為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子是前列腺癌中最常見(jiàn)的治療靶標(biāo)，在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中雄激素受體也起到了非常重要的作用。去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)的改變?cè)谇傲邢侔┑陌l(fā)展中具有重要作用。甲基化、乙?；胺蔷幋aRNA可以通過(guò)對(duì)雄激素受體信號(hào)通路的調(diào)控促進(jìn)或者抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。本文將近期關(guān)于前列腺癌雄激素受體信號(hào)通路表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行綜述。

雄激素受體 表觀遺傳學(xué) 超甲基化 去勢(shì)抵抗性前列腺癌

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是西方國(guó)家男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率在2013年已經(jīng)超過(guò)肺癌占據(jù)首位［1］。盡管大多數(shù)前列腺癌在早期就可以被診斷出來(lái)，但是當(dāng)前對(duì)前列腺癌的治療仍然面臨著巨大的困難。前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率和致死率也逐年升高，與歐美國(guó)家不同，由于我國(guó)對(duì)易感人群行普查工作的相對(duì)滯后，大多數(shù)的初診前列腺癌患者是晚期前列腺癌。對(duì)這類(lèi)患者采用雄激素阻斷治療（androgen ablation therapy，ADT）是當(dāng)前公認(rèn)的治療手段。然而，在經(jīng)過(guò)1.5至2年的雄激素阻斷治療有效期后，幾乎所有的患者均進(jìn)展為對(duì)去勢(shì)不敏感前列腺癌階段，即“去勢(shì)抵抗性前列腺癌”。幾乎所有前列腺癌患者的死因歸根結(jié)底都是由于現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段不能有效控制和治愈轉(zhuǎn)移性進(jìn)展的去勢(shì)抵抗性前列腺癌，而最終導(dǎo)致患者死亡。因此，去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)制是國(guó)際泌尿外科學(xué)界研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，也是提高前列腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

雄激素受體是一種細(xì)胞核內(nèi)的性激素受體，通過(guò)與其配體雄激素結(jié)合而被激活。與雄激素結(jié)合后，雄激素受體與胞漿內(nèi)熱休克蛋白90解離，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞核內(nèi)，雄激素受體與雄激素反應(yīng)元件（androgen response elements，AREs）結(jié)合，激活下游靶基因［2］。在所有關(guān)于雄激素受體在前列腺癌中功能的研究中，雄激素受體均發(fā)揮了重要的作用，而且雄激素受體信號(hào)通路在大多數(shù)來(lái)源于去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的細(xì)胞內(nèi)仍然具有重要作用［3］。

表觀遺傳學(xué)是指在不改變基因DNA序列的前提下，通過(guò)某些機(jī)制引起可遺傳基因表達(dá)或細(xì)胞表型的變化［4-5］。表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、染色質(zhì)改變、X染色體失活、非編碼RNA調(diào)控等內(nèi)容。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA在去勢(shì)抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

1 前列腺癌中AR基因的高甲基化

在CRPC中AR基因發(fā)生高甲基化的頻率為29%，原發(fā)前列腺癌中AR高甲基化的發(fā)生頻率為10%［6］。由此可見(jiàn)，高甲基化可能是去勢(shì)抵抗性前列腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。Gravina等［7］研究AR陽(yáng)性的22RV1和AR陰性的PC-3去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞系在去甲基化藥物5-AZA與比卡魯胺共同作用下，是否可被逆轉(zhuǎn)為激素依賴(lài)性前列腺癌細(xì)胞系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PC-3細(xì)胞經(jīng)過(guò)這2種藥物的聯(lián)合處理后恢復(fù)了AR的表達(dá)。然而，在22RV1細(xì)胞中未看到同樣的現(xiàn)象，揭示了去甲基化藥物的活性對(duì)于AR陽(yáng)性的去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞系也許是不足的［7］。Chen等［8］研究顯示低甲基化藥物可以作為一種延緩去勢(shì)抵抗性前列腺癌出現(xiàn)的治療選擇。DNA甲基化的抑制能夠逆轉(zhuǎn)去勢(shì)抵抗的機(jī)制可能與下調(diào)DNMT1依賴(lài)性的STAT3的活性相關(guān)。

近年來(lái)，前列腺癌的研究主要集中在干細(xì)胞研究方面，研究學(xué)者們希望通過(guò)對(duì)干細(xì)胞的研究更好的揭示前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，最終能更有效的治療前列腺癌，前列腺癌干細(xì)胞不表達(dá)AR。CD133+前列腺癌細(xì)胞AR的表達(dá)陰性，然而CD133+前列腺癌細(xì)胞也表達(dá)AR，而且雄激素可以通過(guò)促進(jìn)CD133+前列腺癌細(xì)胞的增殖來(lái)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。來(lái)源于前列腺癌細(xì)胞系的CD44陽(yáng)性的細(xì)胞中AR也是陰性的。然而，這些研究并未說(shuō)明去勢(shì)抵抗的出現(xiàn)和AR的上調(diào)是AR陰性的前列腺癌干細(xì)胞造成的［9］。Tian等［10］研究發(fā)現(xiàn)三種由CD133分選出來(lái)的前列腺癌干祖細(xì)胞內(nèi)的AR啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的CpG島上出現(xiàn)了不同的甲基化位點(diǎn)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)正常前列腺/前列腺癌干祖細(xì)胞內(nèi)AR的低表達(dá)對(duì)于維持該細(xì)胞的干細(xì)胞特性是非常重要的，低水平的AR可以抑制該細(xì)胞的分化，促進(jìn)該細(xì)胞的自我更新和增殖的能力。由于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與前列腺癌干祖細(xì)胞的增殖有關(guān)，因此應(yīng)用低甲基化藥物處理這些前列腺癌干祖細(xì)胞可以改變AR的表達(dá)，使前列腺癌干祖細(xì)胞失去干性，從而達(dá)到抑制干祖細(xì)胞增殖的效果，為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療提供了一個(gè)新的方向。

2 前列腺癌中AR的乙?；揎?/h2>

許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均存在組蛋白乙?；默F(xiàn)象，其中包括前列腺癌。雄激素受體作為前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的最重要的轉(zhuǎn)錄因子也存在乙?；默F(xiàn)象。Tip60（Tat-interactive protein 60kD），一種組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶，可以通過(guò)C末端的HAT區(qū)域直接乙?；M蛋白H2A、H3和H4。研究發(fā)現(xiàn)Tip60在去勢(shì)抵抗性前列腺癌組織中的表達(dá)水平異常增高，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Tip60通過(guò)內(nèi)在的乙?；D(zhuǎn)移酶因子的活性，直接乙?；疉R［11］。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶P300和PCAF（p300/CBP-associating factor）通過(guò)乙?；疉R的3個(gè)賴(lài)氨酸殘基，即Lys-630、Lys-632和Lys-633，誘導(dǎo)AR內(nèi)在轉(zhuǎn)錄活性的增加。由此可見(jiàn)，AR是一個(gè)普遍的共激活子介導(dǎo)乙?；陌悬c(diǎn)。Tip60完全調(diào)控AR630和AR632/633的失敗提示Tip60在KLKK修飾的前提下可以乙?；疉R所有的3個(gè)賴(lài)氨酸殘基。研究結(jié)果提示Tip60激活A(yù)R結(jié)合到內(nèi)源性前列腺癌特異性抗原（PSA）的啟動(dòng)子是與激素活躍度相關(guān)。綜上所述，研究學(xué)者們一致認(rèn)為T(mén)ip60作為一類(lèi)性激素核受體特異性共激活子，在生理學(xué)范圍內(nèi)對(duì)AR的乙酰化和活化起到了重要的作用。雖然Tip60、P300和PCAF都能單獨(dú)乙?；疉R的賴(lài)氨酸殘基，即Lys630、Lys632和Lys633，但不分享相似的組蛋白乙?；禺愋缘孜铩ip60可以直接乙?；M蛋白H4上的核小體DNA，而P300則可以隨意的乙?；械?種組蛋白。最近的研究發(fā)現(xiàn)Tip60可以通過(guò)乙酰化AR而增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)AR的核轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞的增殖［12-13］。應(yīng)用Tip60特異性抑制因子NU9056抑制Tip60對(duì)AR乙酰化作用，可以降低AR的表達(dá)水平，抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖［14］。

組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶P300與前列腺癌的進(jìn)展相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在P300基因敲除小鼠模型中AR的表達(dá)減弱，這種現(xiàn)象在PTEN調(diào)低的前列腺癌細(xì)胞系中也得到了證實(shí)［15］。上述結(jié)果與臨床上的結(jié)果相一致，即前列腺癌患者中P300與AR的的表達(dá)呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PTEN的缺失促進(jìn)AR在絲氨酸81位點(diǎn)的磷酸化，增加P300與AR的結(jié)合，從而乙?；疉R［15］。N-乙?；D(zhuǎn)移酶捕獲缺失蛋白1（N-acetyltransferase arrest-defect 1 protein，ARD1）在前列腺癌中異常高表達(dá)，可激活A(yù)R下游靶基因，促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展，但并不能改變AR的表達(dá)水平，由于是乙?；D(zhuǎn)移酶，因此有可能通過(guò)調(diào)節(jié)AR的乙?；絹?lái)激活A(yù)R下游的靶基因。Wang等［16］在前列腺癌LNCaP細(xì)胞系中調(diào)低ARD1可以抑制AR的乙?；剑瑥亩鴾p少AR與其靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的相互作用。沉默P300的確可以降低總體AR的水平，但是不能減弱被ARD1乙?；腁R的水平。而且，突變的AR在上述的3個(gè)賴(lài)氨酸殘基（KLKK633）被谷氨酸鹽所替代后仍然可以被ARD1乙?；＿@些數(shù)據(jù)提示AR基因上的ARD1乙?；稽c(diǎn)與P300不同。ARD1特異性乙?；疉R的位點(diǎn)需要隨后的研究進(jìn)一步證明。

眾所周知，AR的乙?；鞘苄奂に卮碳にT導(dǎo)的。然而，細(xì)胞受到其他的刺激也可以影響AR的乙?；?。蛙皮素，一種神經(jīng)肽物質(zhì)，在前列腺癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，能正向調(diào)節(jié)P300的活性。在Src激酶的刺激下蛙皮素能夠提高AR乙?；剑?7］。IL-4能夠在雄激素缺乏的情況下，通過(guò)提高CBP/ P300水平來(lái)增強(qiáng)AR乙?；?，繼而激活A(yù)R，最終促進(jìn)去勢(shì)抵抗性前列腺癌的發(fā)生［18］。AR的乙酰化是可逆的過(guò)程，可以被去乙?；窰DACs和Sirtuin 1所逆轉(zhuǎn)，使AR去乙?；瑥亩档虯R的活性［19-20］。AR乙酰化也能夠被羅莎玫瑰提取物［21］、白藜蘆醇［22］、原花青素B3［23］、綠茶提取物［24］等所抑制，AR的表達(dá)和活性降低，從而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞增殖減弱。

3 非編碼RNA對(duì)AR的調(diào)控

除了DNA的甲基化和乙?；梢哉{(diào)節(jié)AR之外，其他的表觀遺傳性機(jī)制也可以影響AR的功能。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)一些非編碼RNA，如miRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA也參與了AR的調(diào)控，從而調(diào)控前列腺癌的發(fā)生與進(jìn)展。

3.1 miRNA與AR

miRNA是一種短鏈的非編碼RNA，可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后特定基因的表達(dá)。通過(guò)與mRNA的3'UTR端相互作用，miRNA可以導(dǎo)致該mRNA的降解或者抑制其翻譯成蛋白。研究證明miRNA參與多種生物學(xué)過(guò)程，且與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［25-26］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)許多miRNA通過(guò)對(duì)AR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，促進(jìn)或者抑制前列腺癌發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌中l(wèi)et-7通過(guò)調(diào)節(jié)Myc的表達(dá)來(lái)抑制AR的表達(dá)和活性［27-28］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)miRNA-185能夠結(jié)合到AR的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）的173～179核苷酸，從而能降低AR的表達(dá)，抑制LNCaP細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［29］。有研究發(fā)現(xiàn)miR31通過(guò)與AR的DNA特定結(jié)合區(qū)域的直接相互作用，抑制AR的表達(dá)和活化，從而抑制前列腺癌的進(jìn)展［30］。Hagman等［31］研究發(fā)現(xiàn)miRNA-205與腫瘤的轉(zhuǎn)移和患者的低生存率呈負(fù)相關(guān)，在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中呈低表達(dá)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)miRNA-205能結(jié)合到AR的3'UTR端，同時(shí)下調(diào)AR的轉(zhuǎn)錄與蛋白水平，從而抑制前列腺癌的進(jìn)展。Shi等［32］發(fā)現(xiàn)miRNA-124也可以直接靶向AR，最終引起P53的上調(diào)，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡。由此可見(jiàn)，眾多miRNA對(duì)前列腺癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制都是通過(guò)與AR相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3.2 lncRNA與雄激素受體

lncRNA是長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，缺乏開(kāi)放的閱讀框，不編碼蛋白質(zhì)，以RNA的形式在多種層面上調(diào)控基因的表達(dá)水平，并且還可作為修飾染色質(zhì)復(fù)合物的支架［33］。有報(bào)道PRNCR1和PCGEM1兩種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，可以與AR相結(jié)合，增強(qiáng)配體介導(dǎo)和非配體介導(dǎo)的AR所調(diào)節(jié)下游基因活化和增殖［34］。PRNCR1與羧基末端乙?；腁R增強(qiáng)子相結(jié)合，而與DOT1L的聯(lián)合需要募集另一種PCGEM1長(zhǎng)鏈非編碼RNA，結(jié)合到被甲基化酶DOT1L（dot1-like protein）甲基化的AR氨基殘基。PCGEM1對(duì)特異性蛋白標(biāo)記物的識(shí)別需要組蛋白甲基化識(shí)別子Pygo2（pygopus 2）的PHD區(qū)域增強(qiáng)對(duì)雄激素受體增強(qiáng)子到靶基因的啟動(dòng)子所形成的選擇性循環(huán)的識(shí)別，這兩種過(guò)表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA能夠與短鏈或者全長(zhǎng)的AR相互作用，最大限度的激活A(yù)R，進(jìn)而導(dǎo)致配體非依賴(lài)性雄激素受體轉(zhuǎn)錄程序的激活和細(xì)胞的增殖［34］。因此，這兩種長(zhǎng)鏈非編碼RNA可以作為治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌新的靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

前列腺癌是受表觀遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)控的，其中最常見(jiàn)的為DNA的甲基化、乙酰化以及非編碼RNA。雄激素受體信號(hào)通路是前列腺癌發(fā)生發(fā)展的最重要信號(hào)通路之一，即使在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中雄激素受體信號(hào)通路也具有重要作用。AR的甲基化、乙?；胺蔷幋aRNA對(duì)其的調(diào)控是前列腺癌由激素依賴(lài)性向去勢(shì)抵抗性前列腺癌轉(zhuǎn)變的重要機(jī)制之一。針對(duì)DNA甲基化、乙?；约胺蔷幋aRNA所引起的前列腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的治療方法正處于初級(jí)階段，無(wú)論是進(jìn)一步的機(jī)制研究，還是針對(duì)這一領(lǐng)域的治療方法的研究都需要科學(xué)研究者投入更多的精力。雄激素受體及其所調(diào)節(jié)的信號(hào)系統(tǒng)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制將是人類(lèi)攻克前列腺癌的重要方向。

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（2014-01-15收稿）

（2014-06-20修回）

（本文編輯：周曉穎）

Epigenetic regulation of androgen receptors in prostate cancer

Zhiqun SHANG,Yuan MA,Jing TIAN,Ruifa HAN,Yuanjie NIU

Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@163.com
Department of Surgical Urology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin Key Laboratory of Urology Based Medicine,Tianjin 300211,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China Youth Project(No.81302211,81202024)and National Special Project for International Cooperation in Science and Technology(No.2012DFG32220)

The androgen receptor(AR),a nuclear hormone and transcription factor,is the most therapeutic relevant target in prostate cancer(PCa)and in the castration-resistant prostate cancer(CRPC).Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC.Recent work has revealed the importance of epigenetic events including the regulation of AR signaling by methylation,acetylation,and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa. We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation ofAR signaling in PCa.

androgen receptor,epigenetics,hypermethylation,castration resistant prostate cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20141146

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300211）

?本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)青年基金（編號(hào)：81302211，81202024）和國(guó)家國(guó)際科技合作專(zhuān)項(xiàng)（編號(hào)：2012DFG32220）資助

牛遠(yuǎn)杰 niuyuanjie9317@163.com

尚芝群 博士。專(zhuān)業(yè)方向?yàn)榧に厥荏w、干細(xì)胞與泌尿系腫瘤相關(guān)研究。

E-mail：zhiqun_shang@163.com