周文毓 陳金嬋 惠 寧

治療前血小板和淋巴細胞比值與宮頸癌新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)性

周文毓①②陳金嬋③惠 寧①

目的：評價治療前外周血血小板和淋巴細胞比值（PLR）與ⅠB2～ⅡB期宮頸癌新輔助化療療效及預(yù)后的相關(guān)性。方法：回顧性分析2010年1月至2012年12月第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科75例新輔助化療后行根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期患者的臨床病理資料，繪制ROC曲線分析PLR與新輔助化療療效的關(guān)系，預(yù)測新輔助化療療效的最佳臨界（cutoff）值。建立Logistic回歸模型分析影響新輔助治療療效的獨立相關(guān)因素，采用單因素及Cox回歸模型分析PLR和其他臨床病理因素與3年生存率的關(guān)系。結(jié)果：PLR與新輔助化療的療效顯著相關(guān)，預(yù)測新輔助化療療效的PLR最佳臨界值為123.0，敏感性和特異性分別為0.885和0.522?；颊逷LR＞123.0的3年生存率低于PLR≤123.0（59.8%vs.82.4%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.116）。單因素分析顯示脈管浸潤、腫瘤直徑＞4 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患者的3年生存率有影響，多因素分析顯示僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者生存率的獨立危險因素（RR=5.375，95%CI為1.351～21.379，P=0.017）。結(jié)論：治療前PLR作為一種簡單、經(jīng)濟、可重復(fù)的全身炎癥反應(yīng)指標，可有效預(yù)測新輔助化療的療效，但對預(yù)后評估無明顯臨床價值。

宮頸癌 新輔助化療 血小板與淋巴細胞比值 預(yù)后

在全球范圍內(nèi)宮頸癌是導(dǎo)致婦女死亡的第二大常見腫瘤。在許多發(fā)展中國家是最常見的婦科惡性腫瘤，每年導(dǎo)致近23萬例女性死亡，但在發(fā)達國家僅4萬例左右［1］。隨著宮頸癌患者的年輕化趨勢，以及婦科腫瘤專家手術(shù)技能的提高，越來越多的患者傾向于手術(shù)去除病灶。新輔助化療后臨床治療有效的患者，降低了腫瘤分期，提高了手術(shù)凈切率；而對于臨床反應(yīng)欠佳的患者，由于延遲了治療時間及治療不良反應(yīng)的疊加效應(yīng)，反而影響了治療的效果［2］。因此，臨床上需要一種在治療前能有效評估宮頸癌新輔助化療療效的參數(shù)指標，為臨床醫(yī)師的治療決策提供依據(jù)。血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratios，PLR）是非特異性系統(tǒng)性炎癥指標之一。最近研究報道血液PLR影響如卵巢癌［3］等多種惡性腫瘤的治療療效及預(yù)后。但到目前為止，PLR與宮頸癌療效及預(yù)后的相關(guān)文獻鮮有報道，特別是對于新輔助化療后行根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，其相關(guān)性不明確。本研究的目的是評估治療前PLR對ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者新輔助化療的療效及預(yù)后的影響，為臨床治療提高參考。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析2010年1月至2012年12月75例在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科行新輔助化療+根治性手術(shù)的ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者臨床病例資料。入選標準：所有病例均由術(shù)前病理證實為宮頸癌；排出其他盆腔外的疾??；年齡≤75歲；肝腎功能正常（血尿素氮≤25 mg/dL、肌酐≤1.5 mg/dL、膽紅素≤2 mg/dL）；治療前無腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 TP方案：順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，順鉑75 mg/m2+多西他塞100 mg/m2，卡鉑60 mg/m2+多西他賽100 mg/m2，卡鉑60 mg/m2+紫杉醇210 mg/m2。

1.2.2 手術(shù)治療 研究對象均接受了廣泛性全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（Wertheims-Meigs式）。年齡＜45歲的患者術(shù)中行兩側(cè)卵巢活檢，送冰凍，病理檢查，若證實無腫瘤轉(zhuǎn)移則保留卵巢，并行卵巢移位懸吊。

1.2.3 療效評定 新輔助化療3～4周后，行腫瘤臨床反應(yīng)評價。采用直接觀察，或測量腫瘤病灶大小的方法，部分病例參照陰道B超或CT測量值來評估。根據(jù)WHO實體瘤近期評定標準：腫瘤病變完全消失為完全緩解（complete remission，CR），腫瘤病灶的最大直徑縮小達50%以上為部分緩解（partial remission，PR），腫瘤最大直徑縮小不足50%或增大不超過25%為穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶為進展（progressive disease，PD）。以完全緩解和部分緩解為臨床有效（CR+PR），穩(wěn)定和進展為無效（SD+PD）。

1.2.4 術(shù)后輔助治療 術(shù)后病理結(jié)果提示有以下復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移高危因素者給予術(shù)后輔助治療：1）局部腫瘤直徑（LTD）＞4 cm；2）淋巴脈管浸潤（LVSI）；3）深間質(zhì)浸潤（DSI）；4）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）；5）宮旁浸潤（PE）；6）手術(shù)切緣陽性（PM）。病理結(jié)果提示有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的高危因素者給予放療和或新輔助化療方案。盆腔照射劑量為45～50 Gy，陰道切緣陽性者給予后裝放療。

1.2.5 隨訪 隨訪采用門診定期復(fù)診及電話2種方式，截至日期為2013年9月30日。術(shù)后前2年每3個月復(fù)查1次，2年后每6個月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括婦科、血液細胞學(xué)及血生化檢查。胸片及腹部MRI檢查前3年每半年復(fù)查1次，3年后每年復(fù)查1次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。應(yīng)用ROC曲線分析PLR與新輔助化療療效關(guān)系，確定預(yù)測新輔助化療療效的最佳臨界值。單因素療效的分析采用χ2檢驗，多因素采用Logistic回歸模型。單因素生存率的分析采用Log rank檢驗法，多因素采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的療效及預(yù)后基本情況

所有患者均接受新輔助化療及根治性手術(shù)。根據(jù)WHO實體瘤近期評定標準，其中CR 1例、PR 47例、SD 27例、PD 0例，臨床反應(yīng)率為64%（48/75）。所有患者均完成了隨訪，中位隨訪時間37.8個月。所有患者3年總生存率為85%（64/75）。

2.2 PLR預(yù)測新輔助化療療效的最佳臨界值

治療前PLR為檢驗變量，新輔助化療療效為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線（圖1）。以敏感性與特異性之和的最大值為最佳臨界值，ROC曲線預(yù)測PLR的最佳臨界值為123.0，敏感性及特異性分別為0.885及0.522，曲線下面積為0.647（P=0.039）。

2.3 治療前PLR與新輔助化療臨床療效的關(guān)系

根據(jù)新輔助化療療效，將75例宮頸癌患者分為有反應(yīng)和無反應(yīng)兩組，分析新輔助化療療效與治療前血液學(xué)指標PLR、血紅蛋白及血小板的相關(guān)性。結(jié)果提示，新輔助化療療效與PLR有關(guān)，PLR＜123.0組患者的臨床療效顯著高于PLR≥123.0組患者（P=0.01），而與血紅蛋白及血小板計數(shù)無明顯相關(guān)性（表1）。將術(shù)前血液學(xué)指標PLR、血紅蛋白及血小板納入Logistic回歸模型分析，提示PLR與新輔助化療療效顯著相關(guān)（OR=0.068，95%CI為0.016～0.292，P＜0.001）。

2.4 治療前PLR與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系

選擇年齡、臨床分期、病理類型、病理分化程度、宮頸間質(zhì)浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管受累、化療前PLR作為影響宮頸癌患者預(yù)后的因素，行單因素Log rank檢驗。結(jié)果顯示，3年總生存率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）及淋巴脈管受累明顯相關(guān)（P=0.009），而與其他臨床病例因素?zé)o關(guān)（均P＞0.05）。PLR＜123.0組患者的3年生存率83.3%（25/30），較PLR≥123.0組患者的3年生存率60.0%（27/45）明顯增高，但兩組宮頸癌患者的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.116，圖2）。多因素Cox回歸模型分析顯示，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的獨立危險因素（HR為5.375，95%CI為1.351～21.379，P=0.017），而治療前PLR與患者的預(yù)后無顯著相關(guān)性（HR為0.843，95% CI為0.506～1.404，P=0.511，表2）。

圖1 預(yù)測新輔助化療療效的最佳PLR值的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PLR for the efficacy of neoadjuvant chemotherapy

表1 治療前血液學(xué)指標與新輔助化療療效的關(guān)系Table 1 Correlation between the pretreatment hematology indices with the post-treatment efficacy of neoadjuvant chemotherapy

圖2 治療前PLR值與宮頸癌生存率關(guān)系Figure 2 Relationship between PLR and survival（OS）before treatment

表2 宮頸癌患者生存率的多因素Cox回歸模型分析Table 2 Cox proportional hazard model analysis of the survival rate of cervical cancer

3 討論

宿主對惡性腫瘤細胞的反應(yīng)與全身炎癥改變有關(guān)，其潛在的機制尚未完全清楚，闡明兩者之間的關(guān)系將有利于惡性腫瘤的治療及預(yù)后監(jiān)測。炎癥反應(yīng)包括由細胞因子及趨化因子引發(fā)的系統(tǒng)性變化，如血小板計數(shù)的增多及淋巴細胞的減少等［4］。血液系統(tǒng)的改變被認為是腫瘤生長、增殖和擴散的重要事件。腫瘤與宿主的炎癥細胞產(chǎn)生直接或間接的反應(yīng)，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)通過上調(diào)細胞因子和炎癥介質(zhì)促使腫瘤的轉(zhuǎn)移，抑制細胞凋亡，增加腫瘤血管生成，并破壞DNA［5］。

血小板是一項與腫瘤相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)指標，惡性腫瘤常伴隨血小板增多，尤其是晚期腫瘤。血小板分泌血小板源生長因子（PDGF）、PF4、TGF-β、血管上皮生長因子（VEGF）以及血小板反應(yīng)蛋白-1等腫瘤生長因子［3］。VEGF被認為是腫瘤血管生成的重要中介基因［6］，而高水平的TGF-β與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［7］。這些生長因子刺激腫瘤的分化與黏附，從而促進腫瘤細胞的增殖與侵襲［8］。腫瘤患者血小板升高提示血小板與腫瘤的治療療效及預(yù)后存在著內(nèi)在的聯(lián)系。

同樣，淋巴細胞是抗腫瘤的重要組成部分，可特異性識別而直接殺傷腫瘤細胞或釋放一系列細胞因子激活免疫系統(tǒng)，其減少提示機體免疫機制異常、抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移提供有利環(huán)境［9］。腫瘤的縮小不僅與腫瘤的直接殺傷有關(guān)，而且很大程度受宿主的免疫狀態(tài)的影響。在一組接受同步放化療（CCRT）的局部晚期宮頸癌患者中，腫瘤的完全反應(yīng)率與患者的基線淋巴細胞數(shù)顯著相關(guān)，且淋巴細胞數(shù)越高患者的生存率越高［10］。在結(jié)直腸癌、肺癌及乳腺癌中，血液中低淋巴細胞數(shù)值可預(yù)測患者的化療反應(yīng)欠佳［11］。

血小板增多與淋巴細胞減少均與宿主的全身炎癥反應(yīng)程度有關(guān)，血小板與淋巴細胞比值是兼于兩方面因素的一種新穎的標記物［12］。PLR的升高反映了血小板計數(shù)相對增高或淋巴細胞計數(shù)相對減少。許多研究表明，PLR與多種腫瘤的療效及預(yù)后相關(guān)。Raungkaewmanee等［3］研究表明，治療前PLR與上皮性卵巢癌的預(yù)后有關(guān)，高PLR組患者具有更低的生存率及無進展生存期。劉海亮等［13］研究發(fā)現(xiàn)，低PLR組患者的5年生存率明顯高于高PLR組，且PLR是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的獨立危險因素。李健等［14］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR是判斷非器官局限性腫瘤的潛在因素，高PLR組更易患非器官局限性腫瘤。Wang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，高PLR數(shù)值與子宮內(nèi)膜癌患者的宮頸間質(zhì)浸潤有關(guān)，PLR數(shù)值能在術(shù)前提前預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者的宮頸間質(zhì)浸潤情況。本研究表明，治療前PLR與新輔助化療療效有關(guān)（P= 0.01），PLR值越小其腫瘤的療效越佳，可在行新輔助化療前提前預(yù)測化療的療效，從而為臨床治療決策提供參考。同時，PLR＜123.0組患者的3年總生存率要高于PLR≥123.0組的患者（82.4%vs.59.8%），但兩組的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.116），且多因素分析表明PLR不是患者的獨立危險因素，治療前PLR數(shù)值對行新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)的宮頸癌患者的預(yù)后價值有待進一步研究分析。

總之，治療前外周血PLR作為臨床常見的檢驗指標，其價格低廉、操作方便、可重復(fù)性強，且不需患者額外的抽血及知情同意，易被廣大患者所接受，有望成為評價中晚期宮頸癌新輔助化療療效的臨床參數(shù)，從而指導(dǎo)臨床決策。PLR對該類患者的預(yù)后無顯著影響，其對預(yù)后的預(yù)測價值尚待進一步研究。由于本研究是回顧性研究，樣本量較少，僅謹慎得出以上結(jié)論，還需大樣本前瞻性研究加以確認。

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（2014-03-21收稿）

（2014-07-07修回）

Association of pre-treatment platelet-to-lymphocyte ratios with response to neoadjuvant chemotherapy and clinical outcomes of cervical cancer patients

Wenyu ZHOU1Jinchan CHEN2Ning HUI1

Ning HUI;E-mail:15026810306@163.com
1Department of Obstetrics and Gynecology,Changhai Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai 200433;2Department of Obstetrics and Gynecology,Chinese People's Armed Police Forces Hospital,Yangzhou,225000;3Department of Obstetrics and Gynecology,the Chinese People's LiberationArmy No.454 Hospital,Nanjing 225000,China

Objective:To evaluate the predictive value of pretreatment platelet-to-lymphocyte ratios(PLRs)in response to neoadjuvant chemotherapy and prognostic outcome in patients with International Federation of Gynecologists and Obstetricians(FIGO)Stages IB2-IIB cervical cancer.Methods:An investigation was conducted from January 2010 to December 2012 on 75 patients with FIGO Stages IB2-IIB cervical cancer,who underwent neoadjuvant chemotherapy and radical surgery in Changhai Hospital,Shanghai.A receiver operating characteristic(ROC)curve was used to determine the best PLR cut-off value in predicting the response to neoadjuvant chemotherapy.The relationships between the pretreatment variables and the response to neoadjuvant chemotherapy were assessed in univariate and multivariate settings.The overall three-year survival rates were analyzed using the log-rank test and Cox regression model.Results:The response to neoadjuvant chemotherapy was associated with PLR.At the threshold of 123.0,the PLR was 88.5%sensitive and 52.2%specific.Multivariate analysis showed that the low independent PLR predicted the response to neoadjuvant chemotherapy well.Based on the log-rank test,the three-year survival rate was lower in patients with PLR＞123.0 than those with PLR＜123.0 (59.8%vs.82.4%),but no statistically significant differences were observed between them(P=0.116).Mono-factorial analysis showed that vascular invasion(a tumor that is＞4 cm in diameter)and lymph node metastasis influenced the three-year survival rate.In the Cox regression model,only the lymph node metastasis was identified as an independent risk factor for poor prognosis(RR:5.375;95%CI: 1.351-21.379;P=0.017).Conclusion:Pretreatment PLR is an easily measured,reproducible,and inexpensive marker of systemic inflammation and thus shows a prognostic and independent predictive value for the response to neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer.However,pretreatment PLR is not a clinically significant factor for the assessment of cervical cancer prognosis.

uterine cervical neoplasm,neoadjuvant chemotherapy,platelet-to-lymphocyte ratio,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140456

①第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科（上海市200433）；②武警江蘇省總隊醫(yī)院婦產(chǎn)科；③中國人民解放軍第454醫(yī)院婦產(chǎn)科

惠寧 15026810306@163.com

周文毓 碩士，住院醫(yī)師。專業(yè)方向為婦科腫瘤基礎(chǔ)及臨床治療。

E-mail：15026810306@163.com